У меня аденома гипофиза неактивная

Гормонально-неактивная аденома гипофиза

Гормонально-неактивная аденома гипофиза — неоднородная группа, состоящая из различных опухолей. Такие опухоли либо не обладают секреторным потенциалом. Либо имеют его, но выраженным в недостаточной, для выявления в крови уровня соответствующих гормонов передней доли гипофиза и развития специфической клинической картины, степени. Встречаются в 25-40% среди всех АГ. Частота в популяции — 10 новых случаев на 1 млн. населения.

Гормонально-неактивные опухоли гипофиза представлены опухолями, состоящими из клеток, имеющих сходство с известного типа клетками аденогипофиза (немая гонадотрофная, немая пролактотрофная, немая соматотрофная, активная гонадотрофная аденомы), встречающиеся приблизительно в 25%. И опухолями не имеющими специфических маркеров и сходства с известнымиаденогипофизарными клетками (ноль-клеточная, онкоцитома, немая опухоль подтипа III), встречающиеся в 75% наблюдений.

Гормонально-неактивная аденома гипофиза. Симптомы.

Неактивные аденомы гипофиза, в отличие от гормонально-активных, редко диагностируются на стадии, так называемых, эндоселлярных. В тех случаях когда опухоль находится в пределах турецкого седла и чаще являются случайной находкой. Это объясняется стертостью клинической картины в этот период заболевания. Одним из ранних симптомов является умеренная гиперпролактинемия, обусловленная гиперпролактинемическим или гипогонадотропным гипогонадизмом.

По мере роста аденомы эндокринологическая симптоматика дополняется другими симптомами, в основном зависящими от направления роста опухоли. Так при супраселлярном распространении появляется головная боль, зрительные нарушения (снижение остроты зрения, битемпоральная гемианопсия, первичная атрофия ДЗН). При значительном увеличении супраселлярной части опухоли развивается компрессия III желудочка вплоть до сдавления межжелудочковых отверстий и появления, обычно симметричной, гидроцефалии боковых желудочков. С этого момента могут появиться застой на глазном дне и типичные «гипертензионные» жалобы — характерная головная боль, тошнота, рвота и др.

При асимметричном супраселлярном распространении опухоли в зависимости от направления ее роста может развиваться клиническая картина поражения лобных долей, диэнцефально-стволовая симптоматика, недостаточность глазодвигательных нервов, локальных ЭЭГ-признаков, асимметрии рефлексов, обонятельных галлюцинаций, эпилепсии.
Характерным симптомом при инфраселлярном росте в сторону основной пазухи и верхних отделов носо- и ротоглотки является ликворея. При значительных размерах аденомы гипофиза может развиться нарушение носового дыхания или глотания.
При ретроселлярном роста опухоли с деструкцией костей ската могут появиться бульбарные нарушения.
При антеселлярном распространении опухоли в орбиту развиваются грубые нарушения зрения на стороне поражения. Такие как экзофтальма, нарушения функции проходящих в одностороннем кавернозном синусе ЧМН. При росте в решетчатый лабиринт симптоматика чаще отсутствует.

Латероселлярный рост аденомы гипофиза в полость кавернозного синусаможет вызвать нарушения функции глазодвигательных нервов, односторонние головные боли, характерно снижение зрения на соответствующий глаз. Может быть слезотечение, светобоязнь.
Выраженность симптоматики кровоизлияния (апоплексии) в строму аденома гипофиза зависит от степени увеличения объема опухоли. Это может проявляться резкой головной болью с или без тошноты и рвоты, ухудшением зрения, возникновением глазодвигательных нарушений в виде двоения, птоза.

Гормонально-неактивная аденома гипофиза. Диагностика.

Для диагностики гормонально-неактивных аденом гипофиза проводится боковая рентгенография черепа, КТ и/или МРТ исследование. Проводится обследование такими специалистами, как нейроофтальмолог, отоневролог, невролог, нейрохирург и др.

Дифференциальный диагноз НОГ проводится со следующими объемными образованиями в хиазмально-селлярной области: краниофарингиомы, дермоидные и мукоидные кисты, менингиомы, плазмоцитомы, раки (первичные или метастатические), лимфомы, герминативно-клеточные опухоли, гигантские аневризмами передних отделов виллизиевого круга.

Есть проблемы, нужна консультация? Свяжитесь со мной.

Источник

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза – это аденомы гипофиза, не сопровождающиеся явными клиническими проявлениями повышения секреции тройных гормонов гипофиза. До внедрения в клиническую практику иммуногистохимических методов анализа удаленных аденом гипофиза и отсутствия современных методик определения уровней гормонов in vitro, считалось, что до 80% выявляемых аденом гипофиза не имеют гормональной активности. В настоящее время, благодаря прогрессу в гормональных и иммуногистохимических исследованиях, считается, что гормонально-неактивные аденомы гипофиза составляют лишь около 30% всех выявленных аденом гипофиза.

В большинстве случаев диагностированные ранее гормонально-неактивные аденомы гипофиза содержали гранулы гликопротеидов, и частности ЛГ или ФСГ, количество которых не позволяло изменить секрецию гормонов в кровоток и вызвать клинически значимые функциональные нарушения, или неспецифичные для каждого гликопротеидного гормона полипептидные цепочки (α-цепи).

Доказано, что крупные аденомы гипофиза могут продуцировать изолированные и неспецифичные α-субъединицы при сохранении практически нормальной продукции β-субъединиц, имеющих выраженную специфичность и отличных для каждого гликопротеидного гормона.

Этиология и патогенез

Этиология аденом гипофиза окончательно не выяснена. В то же время доминирует мутационно-соматическая гипотеза этиопатогенеза гормонально-неактивных аденом гипофиза, утверждающая, что опухоль развивается вследствие соматической мутации (например, gsp или ras), и является моноклональной, несмотря на поликлональность ткани гипофиза.

В качестве инициирующих факторов трансформации клеток и последующей мутации рассматриваются нарушения гормонопоэза гипоталамуса и продукции нейротрансимиттеров, т.е, гормональная дисрегуляция. В связи с вышеуказанным фактом максимальной вероятности индукции ЛГ и ФСГ в большинстве случаев гормонально-неактивной аденомы гипофиза, факторами, инициирующими патологический процесс, могут быть гиперреактивность яичников у женщин или гиперплазия яичек с повышением уровня тестостерона у мужчин. При этом базальные уровни гормонов могут оставаться в нормальных пределах, а нарушения секреции характеризуются изменением частоты пульсации и амплитуды выброса гонадолиберинов.

Принято считать, что все аденомы гипофиза сопровождаются субклиническими секреторными нарушениями, поэтому термин «гормонально-неактивная аденома гипофиза» не отражает истинной картины. Эта точка зрения нашла подтверждение в морфофункциональной классификации гормонально-неактивных аденом гипофиза, согласно которой выделяют немые кортикотрофные, соматотрофные, гонадотрофные, лактотрофные, тиреотрофные и смешанные аденомы; онкоцитому и ноль-клеточную аденому (не выявлены специфические маркеры).

Кроме того, гормонально-неактивные аденомы гипофиза способны синтезировать ростовые факторы, стимулирующие рост объемного образования. Патогенез и клиническая картина гормонально неактивных аденом гипофиза определяются наличием или отсутствием гипофизарной недостаточности (парциальной или тотальной) и нейроофтальмологической симптоматики, обусловленной локализацией и размерами опухоли.

Симптомы

Эндокринные нарушения характеризуются синдромом парциальной или тотальной гипофизарной недостаточности и/или гиперпролактинемии. Поскольку размеры гормонально-неактивной аденомы гипофиза, обычно, большие, первыми (ранними) симптомами заболевания бывают нейроофтальмологические симптомы:

  • упорные головные боли (цефалгический синдром) вследствие нарушения ликворооттока;
  • снижение памяти, утомляемость, слезливость, снижение работоспособности (церебростенический синдром);
  • диспептические проявления в виде тошноты, рвоты, не связанные с приемом пищи;
  • нарушение полей зрения в виде битемпоральной гемианопсии или квадрианопсии, реже паралич глазодвигательных нервов.

Нейроофтамологическая симптоматика обусловлена сравнительно большими размерами гормонально-неактивных аденом гипофиза, как правило, выявляемых в виде макроаденом (более 10 мм в диаметре) и характеризующихся прогрессивным ростом.

Клиническая картина гипопитуитарной недостаточности определяется признаками дефицита различных гормонов (СТГ, АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ). Кроме того, достаточно часто регистрируется умеренная гиперпролактинемия, являющаяся результатом компрессии ножки гипофиза и нарушения поступления из гипогаламуса пролактин-ингибирующего фактора — дофамина или опухолевой секрецией неидентифицированных пептидов, способных стимулировать пролактотрофы. Клинические проявления характеризуются персистирующей галактореей-аменорей. Вследствие сдавления ножки гипофиза возможно развитие дефицита вазопрессина с характерной симптоматикой несахарного диабета — первичной полиурией.

В то же время в связи с широким использованием для визуализации гипофиза методов высокого разрешения (МРТ) существенно возрастает вероятность выявления микроаденом (менее 10 мм в диаметре) гипофиза или сомнительных заключений («нельзя исключить аденому гипофиза») без признаков гормональной активности. Следует иметь в виду, что отсутствие нейроофтальмологической симптоматики и гормональных нарушений при визуализации объемного процесса требует динамического наблюдения за размерами образования и функционального состояния гипофиза.

Диагностика

Диагноз гормонально-неактивной аденомы гипофиза устанавливается по результатам сопоставления данных МРТ или КТ (выявление аденомы гипофиза) и гормонального тестирования.

Визуализация гипофиза может быть проведена посредством боковой краниографии (макроаденома характеризуется деформацией спинки турецкого седла, его остеопорозом, двухконтурностью дна селлярной ямки с четким нижним контуром и преселлярной пневматизацией).

Оптимальный метод визуализации гипофиза — МРТ, позволяющая оценить размеры гипофиза, его структуру и дифференцировать аденому гипофиза от «пустого» турецкого седла. MPT позволяет оценить взаимоотношения аденомы гипофиза с окружающими тканями, что имеет принципиальное значение при выборе тактики лечения. При наличии противопоказаний для проведения МРТ (наличие водителя ритма или металлических скоб на сосудах головного мозга) метод выбора — КТ. Гомогенное усиление сигнала, характерное для гормонально-неактивных аденом гипофиза, может сопровождаться кальцификацией опухоли. При наличии кистозных образований или некротических очагов появляются очаги неоднородности (нарушение гомогенного усиления сигнала).

Обязательный метод исследования — офтальмологический осмотр с оценкой состояния глазного дна (состояние диска зрительного нерва) и полей зрения.

Лабораторная диагностика включает оценку базальных уровней тропных гормонов (пролактин, свободный тироксин и ТТГ, ЛГ, ФСГ, АКТГ, кортизол), суточного диуреза, относительной плотности мочи и осмолярности плазмы. Для уточнения снижения функциональной активности гипофиза проводятся функциональные пробы (подробнее в статье “Гипопитуитаризм”). Следует отметить, что гиперпролактинемия, характерная для гормонально-неактивной аденомы гипофиза, не характеризуется высокими уровнями пролактина. При динамическом наблюдении отмечается несоответствие размеров и темпа роста опухоли относительно стабильным показателям пролактина.

Дифференциальная диагностика проводится с различными опухолями хиазмально-селлярной зоны, первичными поражениями периферических эндокринных желез. Окончательный диагноз может быть установлен по результатам томографических исследований, подтверждающих наличие аденомы гипофиза, в сочетании с сохранной функцией гипофиза либо гипопитуитаризмом, либо невысокой гиперпролактинемией.

Лечение

Тактика лечения определяется размерами объемного образования гипофиза и функциональными нарушениями гипофизарных функций.

Наличие макроаденомы гипофиза является показанием для проведения селективной транссфеноидальной аденомэктомии. При наличии нейроофтальмологических симптомов или выраженного повышения внутричерепного давления тактика и объем хирургического вмешательства определяется нейрохирургом.

Считается, что послеоперационная лучевая терапия способна снизить риск рецидива опухоли.

Нарушение гипофизарных функций корригируется заместительной терапией в зависимости от выявленных нарушений и/или назначением агонистов дофамина при наличии гиперпролактинемии.Существует мнение, что длительное использование агонистов дофамина оказывает ингибируюший эффект на рост опухоли после хирургического лечения, однако уровень доказательности этого утверждения сомнителен.

Источник

Неактивная аденома гипофиза

Неактивная аденома гипофиза – это, простыми словами, опухоль доброкачественного характера в передней части гипофиза, которая не сопровождается гиперсекрецией гипофизарных гормонов.

Причины появления

На данный момент принято соотносить основной причиной возникновения аденомы с соматическими мутациями.

Доминирующее влияние на появление этого изменения оказывает гормон гипоталамуса. Помимо этого, установлен наследственный характер заболевания.

Ученые считают, что толчком к созданию такого заболевания, как гармонально неактивная аденома гипофиза становятся:

  • Травмы головы и сотрясения мозга;
  • Заболевания инфекционного характера, которые оказывают сильное воздействие на центральную нервную систему. Это могут быть перенесенные абсцессы головного мозга, нейросифилис, менингиты, бруцеллез, энцефалиты и другие.
  • Поражение организма матери во время беременности ядовитыми веществами: алкоголем, никотином или наркотиками;
  • Не так давно установлена зависимость между приемом оральных контрацептивов и возникновение аденомы гипофиза.

Симптомы заболевания

Так как чаще всего аденомы образуются приличных размеров, то первыми ощутимыми симптомами являются:

  • Постоянные головные боли. Возникают по причине нарушения нормального ликворооттока;
  • Резкое и длительное снижение работоспособности человека, быстрая утомляемость, приступы слезливости;
  • Рвота и тошнота, несвязанная с приемом пищи;

Можно также выделить следующие показатели:

  • Аденогипофизарная недостаточность. Выражается, как правило, в нарушениях менструального цикла у женщин и отсутствие эрекции у мужчин. Но женщины при обнаружении подобного симптома сразу посещают кабинет гинеколога, что помогает на ранних стадиях обнаружить заболевания, чего нельзя сказать про мужчин.
  • Несахарный диабет. Утрачивается способность нормального водного обмена в организме. Можно выделить три стадии: острая полиурия, спустя неделю водный баланс восстанавливается, после чего на третьем этапе наступает несахарный диабет.
  • Гиперпролактинемия. Чаще всего проходит без ярко выраженных симптомов.

Диагностика заболевания

Как правило, при обращении к врачу у пациента аденома значительных размеров и обнаружить ее не составляет труда. После исследования гормонального фона человека выявляется, чаще всего, легкий или средний дефицит тропных гормонов гипофиза.

Источник

Неактивные аденомы гипофиза и патология репродуктивной системы у женщин

В.Г. Шлыкова, А.А. Пищулин, А.А. Булатов

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Дан анализ современных представлений о механизмах развития «неактивных» аденом гипофиза (НАГ), клинически не проявляющихся симптомами гиперсекреции гипофизарных гормонов. Частота сочетания НАГ и нарушений репродуктивной функции женщины, в первую очередь, синдрома поликистозных яичников, свидетельствует о патогенетической связи между данными видами патологии. С этих позиций рассматриваются вопросы диагностики НАГ, подходы к лечению патологии репродуктивной системы в сочетании с НАГ, а также самой аденомы гипофиза.

Аденомы гипофизадоброкачественные опухоли аденогипофиза, которые составляют около 15 % всех внутричерепных опухолей [8, 66]. На аутопсии аденомы гипофиза обнаруживают у 10-20% умерших от не связанных с поражением гипофиза болезней. Аденомы гипофиза, протекающие без клинических проявлений гиперсекреции гипофизарных гормонов, называют «неактивными» (non-active) аденомами гипофиза (НАГ). В литературе применяются также термины «клинически нефункционирующие» аденомы (clinically nonfunctioning adenomas) или «молчащие» (silent) аденомы. НАГ составляют 25-30 % всех опухолей гипофиза [39], тогда как при супраселлярной локализации их процент возрастает до 70 [50, 55].

Следует различать понятия НАГ и «инциденталомы», последнее нередко встречается в зарубежной литературе [51]. Инциденталомы (incident-случайность) — опухолевые образования, обнаруживаемые в каком-либо органе случайно при более детальном обследовании пациента. Гипофизарные инциденталомы могут быть как НАГ, так и гормонально активными аденомами, например, пролактиномами.

Аденомы гипофиза классифицируют по морфологическим характеристикам, гормональной активности, степени распространения [66]. По размерам опухоли гипофиза разделяют на микроаденомы (менее 1 см в диаметре) с интраселлярным ростом и макроаденомы с супраселлярным распространением (диаметр более 1 см).

У женщин НАГ нередко сочетаются с патологией репродуктивной системы. У 88% женщин с НАГ выявляется синдром поликистозных яичников (СПKЯ), у 23% — вторичный гипогонадизм с аменореей [4]. Чаще к гинекологу обращаются пациентки, у которых имеются микроаденомы гипофиза, поскольку при больших размерах опухоли ведущими являются неврологические и офтальмологические нарушения, а нарушения со стороны репродуктивной системы отходят на второй план.

В настоящей статье рассматриваются патогенетические связи между НАГ и патологией репродуктивной системы у женщин, вопросы диагностики НАГ, а также подходы к лечению патологии репродуктивной системы при НАГ и самой аденомы гипофиза.

Патогенез НАГ и его связи с патологией репродуктивной системы

По современным представлениям, основанным на достижениях молекулярной биологии, аденомы гипофиза, в том числе НАГ, являются продуктом моноклональной пролиферации генетически трансформированных соматических клеток [39, 58, 66]. Однако развитие опухоли гипофиза — многоэтапный процесс, в который вовлекаются, наряду с соматическими мутациями в гипофизарных клетках, многие другие дополнительные факторы — гормональные, аутокринные и паракринные. Важными патогенетическими факторами, участвующими в туморогенезе в гипофизе, являются гормоны гипоталамуса, нейромедиаторы и факторы роста [16, 32, 58, 66]. Вместе с тем следует подчеркнуть, что нарушения гипоталамической регуляции и другие указанные факторы в отличие от онкогенных мутаций скорее всего лишь способствуют развитию опухоли гипофиза, но не являются ее непосредственной причиной.

Поскольку доказано, что клетки гипофиза способны вырабатывать различные ростовые факторы, в том числе основной фактор роста фибробластов, обладающий мощным митогенным и ангиогенным потенциалом, и имеют соответствующие рецепторы [66], возможность участия ростовых факторов в патогенезе гипофизарных опухолей не вызывает сомнения.

Хотя клинические признаки гормональной гиперсекреции при НАГ отсутствуют, такие опухоли, по данным гистоморфологического и молекулярно-биологического исследования, а также исследований на клеточных культурах, имеют необходимые органеллы для синтеза гормонов и способны к их синтезу и секреции [7, 17]. НАГ могут развиваться из разных клеток аденогипофиза, однако чаще всего они происходят из гонадотрофов. Более 80% этих опухолей синтезируют лютеинизирующий (ЛГ) и/или фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны или их свободные — или -субъединицы. «Немые» кортикотрофные, соматотрофные или лактотрофные аденомы обнаруживаются значительно реже [43]. В 90% случаев в клетках НАГ обнаруживаются белки секреторных гранул — хромогранины А и В и секретогранин 2 [41, 45].

Как отмечено выше, наибольшая доля в структуре репродуктивной патологии при НАГ принадлежит СПКЯ. Рассмотрим современные представления о патогенезе этого заболевания. Согласно одной из теорий, СПКЯ развивается в результате «порочного» цикла образования андростендиона [31, 48]. Последний может частично продуцироваться в надпочечниках и ароматизируется на периферии в эстрон. Повышение уровня эстрона в крови приводит к увеличению секреции ЛГ гонадотрофами гипофиза. ЛГ, в свою очередь, вызывает или поддерживает повышенную овариальную секрецию андростендиона. Вторая, альтернативная, теория рассматривает СПКЯ как форму функциональной гонадотропин-зависимой овариальной гиперандрогении [31]. По этой теории основу нарушений при СПКЯ составляет повышение внутрияичниковой концентрации андрогенов. Локальное повышение уровня андрогенов способствует фолликулярной атрезии и ответственно за ановуляцию как результат прямого действия андрогенов на яичник. Андрогены, попадая в кровеносное русло, вызывают вирилизирующие изменения, развитие гирсутизма. Процессы, способные приводить к повышению уровня андрогенов в яичниках, включают атрезию фолликулов, которая может быть как причиной, так и результатом избытка андрогенов, повышение продукции андрогенов вне яичников, дефекты в биосинтезе эстрогенов из андрогенов в яичниках и дисрегуляцию секреции андрогенов, которая может быть результатом как избыточной секреции ЛГ гипофизом, так и усиления действия ЛГ инсулином, инсулиноподобными и другими ростовыми факторами [31].

СПКЯ может сочетаться с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью [28, 61]. Описаны следующие эффекты инсулина в яичниках [31]: 1) стимуляция in vitro андрогенной секреции стромой яичников у женщин с гиперандрогенией; 2) его синергизм с ЛГ в стимуляции андрогенной продукции яичниками in vitro, осуществляющийся непосредственно через инсулиновые рецепторы (мРНК инсулиновых рецепторов найдена в яичнике на всех стадиях развития фолликулов в яичнике); 3) повышение продукции андрогенов за счет влияния на сложную интраовариальную систему инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) и связывающих их белков. Кроме того, инсулин способен понижать сывороточную концентрацию сексгормонсвязывающего глобулина (СГСГ), что приводит к повышению уровня свободного тестостерона в крови. Участие ростовых факторов в патогенезе как СПКЯ, так и НАГ указывает на сходство их базовых механизмов.

При НАГ, кроме СПКЯ может наблюдаться гипогонадизм и выявляться функциональная гиперпролактинемия [39]. Механизм развития этих изменений при больших размерах аденомы состоит в сдавлении и повреждении опухолью клеток, продуцирующих гонадотропины и/или пролактин (ПРЛ). Второй из возможных причин нарушения патологии репродуктивной функции при НАГ является «феномен пересеченной ножки» — сдавление макроаденомой портальных сосудов гипофиза и нарушение гипоталамо-гипофизарных связей. Гипогонадизм может быть обусловлен ингибирующим влиянием ПРЛ на продукцию гонадотропинов, прогестерона и эстрогенов, а также на процесс лютеинизации [5]. После оперативного удаления опухоли происходит декомпрессия клеток гипофиза и гормональный статус нередко восстанавливается. Однако когда изменения гормонального статуса связаны с ишемическим некрозом клеток гипофиза, восстановительные возможности после операции ограничены. В ткани самой опухоли также может происходить апоплексия и склерозирование (часто при длительной терапии препаратами бромокриптина). В этих случаях клинически отмечается ремиссия, а при компьютерной или магнитно-резонансной томографии (соответственно КТ или МРТ) в области гипофиза диагностируется функционально неактивная кистозная аденома.

Нарушения функции репродуктивной системы при НАГ могут быть обусловлены аномальной, нециклической продукцией гонадотропинов или их субъединиц клетками аденомы. Физиологическая роль свободных субъединиц гонадотропинов остается неясной. Однако в литературе появились данные, позволяющие предполагать возможность самостоятельного влияния -субъединицы гликопротеиновых гормонов нарепродуктивную систему [52].

Определенная роль в патогенезе НАГ может принадлежать периферическим звеньям в системе обратной связи яичники — гипоталамус — гипофиз. Известно, что хроническая гиперэстрогения приводит к гиперплазии клеток гипофиза и может вызывать развитие аденомы [34]. Вероятно, состояния, сопровождающиеся повышением содержания эстрогенов в крови (в их числе СПКЯ), могут способствовать развитию аденом гипофиза.

Все виды физиологической (менопауза) или патологической (синдром истощенных или резистентных яичников) гипофункции яичников приводят к стимуляции секреции гонадотропинов гипофизом, а подобная нагрузка на клетки гипофиза может быть причиной компенсаторной клеточной гиперплазии и, возможно, способствует развитию аденомы. В целом анализ механизмов развития НАГ и нередко сочетающихся с ними нарушений репродуктивной функции, в первую очередь СПКЯ, свидетельствует о существовании патогенетической взаимосвязи этих видов патологии, что необходимо учитывать при их диагностике и лечении.

Диагностика НАГ В отличие от гормонально-активных аденом, НАГ не имеют каких-либо специфических клинических симптомов и не проявляются классическими синдромами гиперсекреции гормонов (болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия и др.)

Небольшие НАГ чаще выявляются как находка при рентгенографии черепа.

Микроаденомы ( в том числе нефункционирующие), в отличие от макроаденом, не проявляются симптомами сдавления опухолью окружающих тканей (неврологическими и глазными симптомами), однако, как и при больших опухолях, может наблюдаться гиперпролактинемия, происхождение которой пока гипотетично.

Эндокринным проявлением НАГ может быть частичный или полный (при макроаденомах) гипопитуитаризм [41, 50, 55]. Нередко следствием этого являются расстройства менструального цикла, ановуляция и бесплодие, снижение либидо.

Несмотря на ведущую роль в диагностике НАГ инструментальных методов обследования, анамнестические и клинические данные помогают диагностировать наличие аденомы на более ранних этапах заболевания. При обследовании немецкими авторами 517 пациентов (из них 311 женщин) установлено, что среднее анамнестическое время при НАГ у женщин составило около 2 лет, что значительно больше, чем у мужчин (1 год) [64].

При этом наиболее частыми начальными симптомами явились олиго- или аменорея (у 57,9% пациенток), дефекты полей зрения (у 11,6% больных), головная боль (у 11,3%). По данным других авторов [14], менструальные нарушения могут иметь место у 78,3% больных с НАГ.

Наиболее часто встречающаяся при НАГ патология репродуктивной системы — СПКЯ. Данный синдром включает целый спектр симптомов, среди которых чаще встречаются опсоменорея, бесплодие, гирсутизм и метаболические изменения [38].

При обследовании таких больных выявляются хроническая ановуляция, повышенное отношение ЛГ/ФСГ (» 2) и гиперандрогения [48]. В последние годы установлено, что при СПКЯ нередко возникают инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [24, 29].

Ведущая роль в выявлении НАГ принадлежит методам лучевой диагностики. При рентгено-краниографии оценивают признаки повышенного внутричерепного давления и состояние турецкого седла, участки обызвествления. Двуконтурность турецкого седла, остеопороз и(или) отклонение спинки при сохраненных размерах турецкого седла указывают на вероятность наличия микроаденомы гипофиза [3].

Для более точной диагностики используется КТ или МРТ, при этом предпочтение отдается МРТ c контрастированием гадолиниумом [47, 62, 68]. Для решения спорных вопросов рекомендуется проведение МРТ с контрастированием в динамике [49]. Имеются результаты успешного применения для диагностики микроаденом гипофиза позитронно-эмиссионной томографии [8]. Однако вопросы дифференциальной диагностики между НАГ и гормонально-активными аденомами остаются за пределами возможностей методов визуализации.

При исследовании гормонального статуса в сыворотке крови больных с НАГ может отмечаться некоторое повышение уровня ФСГ, -ФСГ, -субъединицы и реже ЛГ [1, 2, 33, 39]. ЛГ-секретирующие опухоли редки, но в этом случае может отмечаться повышение уровня тестостерона. Уровень ФСГ в сыворотке крови оказывается повышенным примерно у 15% пациентов, что в 48% случаев сочетается с секрецией -субъединицы. Аденомы, секретирующие только -субъединицу, встречаются в 7% случаев [39]. Существенное значение в дифференциальной диагностике НАГ имеют функциональные фармакодинамические пробы. В их числе пробы с использованием препаратов, стимулирующих секрецию ПРЛ (с метоклопрамидом, тиролиберином, сульпиридом, хлорпромазином, инсулиновой гипогликемией, циметидином). С целью изучения функциональных резервов тропных гормонов гипофиза и для ранней диагностики микроаденом применяют пробы с тиролиберином (тиреотропин-рилизинг-гормон — ТРГ) — исследуют реакцию тиреотропного гормона (ТТГ), ПРЛ, соматотропного гормона (СТГ); с люлиберином и эстрадиолом — определяют реакцию гонадотропинов; с глюкозой и аргинином — СТГ; с инсулином — СТГ и адренокортикотропного гормона (АКТГ); с метопироном и лизинвазопрессином — АКТГ. Большинство этих проб используется с научными целями, в клинической практике их применение ограничено [5].

Наиболее часто используют пробы с ТРГ и метоклопрамидом. Считается, что прирост уровня ПРЛ более чем в 3,5 раза на 20-30-й минуте пробы с ТРГ позволяет исключить наличие пролактиномы. При гиперпролактинемии неопухолевого генеза пик реакции ПРЛ на стимуляцию ТРГ может быть нормальным или сниженным, но суммарный прирост над исходным уровнем, как правило, выше, чем при гиперпролактинемии опухолевого генеза. При наличии пролактиномы реакция ПРЛ снижена или отсутствует. Есть сообщения, где отмечено влияние ТРГ на выделение гонадотропинов и -субъединицы гликопротеиновых гормонов у больных с НАГ [23, 39, 57].

Метоклопрамид (церукал), являясь антагонистом дофамина центрального действия, оказывает стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ. В норме максимальная секреция ПРЛ на фоне пробы превышает исходную в 10-15 раз. Пролактинома обычно рефрактерна к метоклопрамиду, при этом базальный уровень ПРЛ оказывается выше (более 2000 мЕД/л), чем при НАГ. При функциональной гипепролактинемии реакция гормона на стимулятор может быть снижена [6].

Тест с люлиберином (ЛГ-рилизинг-гормон; ЛГРГ) или его аналогами позволяет исследовать функциональные резервы гонадотрофов гипофиза и прогнозировать эффект дальнейшей терапии этими препаратами.

Предпринимаются попытки установления маркеров, специфических для НАГ. На эту роль, как считают некоторые авторы, могут претендовать: -субъединица гликопротеиновых гормонов, хромогранины А и В и секретогранин 2 [1, 8]. Однако это является предметом дальнейшего изучения.

НАГ необходимо дифференцировать с гормонально-активными опухолями гипофиза (соматотропиномами, пролактиномами, АКТГ-секретирующими аденомами, тиреотропиномами, гонадотропиномами). Как было указано выше, в клинической картине небольших гормонально-активных инцинденталом классические симптомы гиперсекреции гипофизарных гормонов могут отсутствовать, а изменения гормонального статуса могут быть очень незначительными. НАГ также необходимо отличать от других опухолей и патологических процессов в центральной нервной системе и в области турецкого седла (краниофарингиомы, невриномы, метастатические очаги, различные виды обызвествлений, кисты, воспалительные процессы в гипофизе, опухоли нейрогипофиза и др.). Специального упоминания заслуживает сложность дифференциальной диагностики микроаденом гипофиза и аутоиммунного лимфоцитарного гипофизита, при котором (как и при КНАГ) может иметь место дефицит того или иного гормона гипофиза вплоть до пангипопитуитаризма [56, 60] или незначительная гиперсекреция гипофизарных гормонов (часто ПРЛ). Считается, что лимфоцитарный гипофизит — самостоятельный процесс, который не является осложнением аденомы гипофиза. Маловероятно также, что аденома может быть результатом предшествующего воспаления в ткани гипофиза. Диагноз лимфоцитарного гипофизита основывается на увеличении размеров гипофиза (по данным МРТ) и на данных пункционной биопсии гипофиза [60]. В качестве маркеров лимфоцитарного гипофизита рекомендуется определять антигипофизарные аутоантитела в крови, которые могут иметь место у пациентов еще в доклинической стадии. Для сохранения функции гипофиза в случае воспаления рекомендуется проведение глюкокортикоидной терапии, так как длительно существующий лимфоцитарный гипофизит приводит к атрофии гипофиза [25, 60]. Известны случаи сочетания лимфоцитарного гипофизита с микроаденомой, подтвержденные при биопсии, a в последнее время получены данные о возможном присутствии в крови пациентов с НАГ антигипофизарных аутоантител, которые, однако, нельзя рассматривать как маркеры опухоли.

Таким образом, визуальные методы диагностики НАГ не всегда достоверны, и, следовательно, необходим поиск путей наиболее точной верификации данной патологии.

Подходы к лечению патологии репродуктивной системы при НАГ

Поскольку основную долю в структуре патологии репродуктивной системы при НАГ составляет СПКЯ, рассмотрим подходы к терапии такой сочетанной патологии. Для лечения СПКЯ используются как консервативные, так и оперативные методы.

I. Консервативное лечение

Агонисты дофамина. При СПКЯ обнаружены нарушения моноаминергической регуляции с изменением соотношения нейромедиаторов (дофамина, серотонина, норадреналина), что может приводить к патологической секреции гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом [9, 20]. Хотя этот механизм при СПКЯ не является ведущим, терапия агонистами дофамина (парлодел, абергин) в некоторых случаях (чаще при наличии функциональной гиперпролактинемии) может приводить к нормализации функции яичников.

Эстроген-гестагенные препараты. При сочетании СПКЯ с НАГ особая осторожность должна соблюдаться при использовании препаратов, содержащих эстрадиол (например «Диане-35>), поскольку последний может не только вызывать гиперплазию лактотрофов, но и способствовать росту опухоли [34, 53]. В этом случае предпочтение следует отдавать гестагенным препаратам.

Стимуляторы овуляции. Индукция овуляции при СПКЯ, когда нередко имеет место хроническая ановуляция, может осуществляться кломифенцитратом (КЦ). Показано, что КЦ оказывает антиандрогенное влияние на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но механизм, лежащий в основе индукции им овуляции, остается до конца неясным [12].

Считают, что КЦ блокирует рецепторы к эстрогенам в гипофизе и вызывает их десенсибилизацию. Действие КЦ зависит от исходного уровня эстрогенов в организме. При гиперэстрогении он проявляет выраженную антиэстрогенную активность, тогда как при сниженной эстрогенной насыщенности дает слабый эстрогенный эффект. Хотя применение КЦ у женщин с СПКЯ приводит к временному повышению уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови [40, 67], только это оказывается недостаточным, чтобы вызвать инициацию фолликулогенеза и своевременную овуляцию. Отмечено, что через 2 дня от начала лечения КЦ уровень циркулирующего в крови ИРФ-1, который является сильным митогенным и метаболическим агентом, уменьшается на 30%, а уровень СГСГ повышается на 23% [22]. Это приводит к увеличению уровня ИРФ-1 в фолликуле [30]. ИРФ-1 в фолликуле в качестве аутокринного и паракринного стимулятора вместе с ФСГ усиливает активность ароматазы, увеличивая продукцию эстрогенов в клетках гранулезы, что приводит к созреванию фолликулов и овуляции [13]. За счет повышения уровня СГСГ уменьшается уровень биологически активных циркулирующих андрогенов и эстрогенов в клетках-мишенях.

В последние годы для лечения СПКЯ стали применять синтетические аналоги ЛГРГ, которые в то же время, по некоторым данным [46], могут уменьшать размеры НАГ. Однако, этот вид терапии недостаточно широко используется в практике из-за отсутствия полной определенности в вопросе влияния аналогов ЛГРГ на аденому, а также, возможно, из-за высокой стоимости этих препаратов. Продолжительное лечение аналогами ЛГРГ приводит к подавлению секреции гонадотропинов и снижает уровень овариальных андрогенов, а также индуцирует овуляцию после отмены препарата. Воздействие аналогов ЛГРГ объясняется так называемым феноменом «даун-регуляции>. Суть его в том, что длительное импульсное введение этих препаратов приводит к связыванию их с рецепторами ЛГРГ в гипофизе. В начале лечения часть рецепторов оказывается несвязанной и происходит постоянный ресинтез рецепторов (1-я фаза — стимуляции — характеризуется транзиторным повышением уровня ЛГ, ФСГ и половых стероидов в крови). При продолжении постоянного введения препарата (около 3 нед) рецепторы ЛГРГ перестают выявляться (2-я фаза — «десенситизации> и блокады секреции ЛГ). При терапии аналогами ЛГРГ значительно повышается уровень СГСГ в крови, что способствует оптимизации фолликулярной среды. Также повышается уровень ФСГ, снижается уровень ЛГ, тестостерона (Т) и андростендиона (А) в крови [65], что является важным фактором индукции овуляции. Наиболее благоприятны для улучшения овуляторной функции уменьшение отношения ЛГ/ФСГ и уровня Т и А в крови [36, 59]. В настоящее время изучается новая группа препаратов — антагонистов ЛГРГ, не дающих начальный стимулирующий эффект, а непосредственно, после первой инъекции, подавляющих секрецию ЛГ [37]. Возможно, их применение при сочетании СПКЯ и НАГ будет патогенетически более оправданным.

Также отмечено влияние аналогов ЛГРГ на белки, связывающие ИРФ. Снижение уровня ИРФ-связывающих белков при СПКЯ может увеличивать количество свободного ИРФ, который потенцирует ЛГ-индуцированный синтез андрогенов [26].

II. Оперативное лечение

Альтернативой консервативному лечению СПКЯ (при его неуспехе) долгое время считалась билатеральная клиновидная резекция яичников [63]. Однако несмотря на эффективность данного метода, при его использовании велика вероятность развития периовариальной адгезии, которая может вызвать механическое (трубно-перитонеальное) бесплодие [11].

В конце 80-х годов стал более популярен метод электрокаутеризации яичников [35]. Независимые исследования с применением различных методик операции (лазерная вапоризация, электрокаутеризация) показали, что развитие периовариальной адгезии зависит от объема повреждения поверхности яичников. Частота адгезии варьирует от 20 до 80%, а овуляция восстанавливается у 50 — 90% пациенток в зависимости от используемой методики [27, 54]. Для уменьшения повреждения яичников используется лапароскопическая техника. Некоторые авторы рекомендуют уменьшать число диатермических точек, так как это приводит к снижению адгезии и достижению беременности в большом проценте случаев [15]. Обнаружено, что даже при применении односторонней (на одном яичнике) диатермии овариальная активность повышается в обоих яичниках. При этом достигается коррекция нарушенной яичниково-гипофизарной обратной связи и восстанавливается нормальный гонадотропиновый контроль за работой яичников [18]. Операционная травма яичника, как полагают, приводит к активации локальной продукции факторов роста, в том числе ИРФ-1, которые во взаимодействии с ФСГ могут стимулировать рост фолликулов в нетравмированном яичнике [19]. Электрокаутеризация яичников вызывает эндокринные изменения, сходные с таковыми при введении аналогов ЛГРГ [10].

Нормализация гормонального статуса позволяет достигнуть овуляции, и может положительным образом влиять на состояние аденомы гипофиза. В клинической практике (архив ЭНЦ РАМН — неопубликованные данные) отмечены случаи уменьшения размеров аденомы гипофиза или ее кистозного превращения после нормализации функции яичников. В то же время после удаления аденомы гипофиза может происходить обратное развитие СПКЯ [44].

Подходы к лечению НАГ

Если у больной с нарушениями репродуктивной функции выявлена асимптомная микроаденома гипофиза, ее хирургическое лечение не показано. В таких случаях для контроля возможного роста опухоли рекомендуется наблюдение с использованием МРТ в динамике [39].

Хирургические методы лечения при НАГ применяют при развитии симптомов сдавления опухолью окружающих анатомических структур (в первую очередь зрительного нерва и гипофизарной ножки), а также при появлении у «неактивной> аденомы клинических или/и биохимических признаков повышенной гормональной активности, не поддающихся лечению консервативными методами. В настоящее время основным методом хирургического лечения НАГ является транссфеноидальное удаление аденомы [8, 39]. В случаях рецидива опухоли применяют послеоперационную радио- или протонотерапию.

Восстановление менструальной функции после оперативного лечения НАГ отмечено у 55% пациенток [14]. Благоприятными прогностическими факторами при хирургическом лечении НАГ являются 1) размеры аденомы менее 40 мм, 2) период аменореи менее 5 лет, 3) нормальный уровень гонадотропиновой секреции до операции.

Попытки консервативной терапии НАГ связаны с использованием бромокриптина (БК) и других агонистов дофамина. Однако данные разных исследователей о влиянии БК на размеры НАГ существенно различаются. Некоторые авторы приходят к выводу о нецелесообразности лечения НАГ препаратами БК [21], тогда как другие [46] указывают на уменьшение опухолей в размерах при использовании БК. Сходный терапевтический эффект описан при применении октреотида (аналог соматостатина), а также бусерелина (агонист ЛГРГ). В среднем уменьшение размеров опухоли наблюдалось в 17% случаев независимо от применяемого препарата и соответствовало эффекту при лечении БК (около 20% случаев) [8]. Как отмечено выше, действие агонистов ЛГРГ при его длительном применении основано на подавлении уровня ЛГ и ФСГ и снижении уровня половых стероидов в крови, что может способствовать восстановлению нарушенных взаимосвязей гипофиза и яичников. Однако длительное использование аналогов ЛГРГ приводит к «десенситизации> рецепторов в ткани аденомы [42]. Антагонисты ЛГРГ, в отличие от агонистов, вызывая те же эффекты, действуют немедленно после их назначения, без начального стимулирующего эффекта [37]. Эффективность применения агонистов ЛГРГ при НАГ до конца не изучена, и данные, имеющиеся в литературе, носят противоречивый характер [8, 46]. Эффективность антагонистов ЛГРГ при этой патологии пока не исследована.

В заключение следует отметить, что выявление НАГ нередко представляет значительные трудности и предполагает тщательную оценку клинической картины, большой спектр гормональных исследований и проведение фармако-динамических проб. Ведение больных с патологией репродуктивной системы в сочетании с НАГ включает длительное динамическое наблюдение за состоянием турецкого седла и самой аденомы методами КТ или МРТ, многократное исследование гормонального статуса, а также избирательный подбор терапевтических средств для коррекции патологии репродуктивной системы с учетом их возможного влияния на аденому гипофиза.

Источник

Читайте также:  Если есть аденома гипофиза можно ли принимать кок

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector