Метаболизм клеток адвентиции атеросклероз

Кишечная микрофлора, триметиламиноксид и риск сердечно-сосудистых заболеваний

МИКРОФЛОРА – ТМАО – АТЕРОСКЛЕРОЗ

Влияние кишечной микробиоты на образование триметиламиноксида (ТМАО) – фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний

Сохранять сердце и сосуды здоровыми можно, если держать под контролем желудочно-кишечную микрофлору, в т.ч. путем коррекции питания, где обязательно должны присутствовать пищевые волокна . Немаловажно сохранять и норму по бифидобактериям . Все это следует из ряда исследований, посвященных взаимосвязи между микрофлорой и риском ССЗ.

Микрофлора, как мы все знаем, помогает переваривать пищу и тем самым активно вмешивается в метаболизм. Через продукты расщепления разных веществ бактерии могут влиять едва ли не на все системы организма. Две из молекул, с которыми кишечные микробы активно работают, называются холин и карнитин, их особенно много в мясе и яйцах. Бактерии превращают их в триметиламин (ТМА), который, попав в печень, претерпевает дальнейшие химические метаморфозы и в результате из него получается триметиламин N-оксид (ТМАО). Он связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей, что удалось подтвердить в опытах на животных, у которых он повышал риск атеросклероза. Иными словами, порча сосудов начинается с бактерий, перерабатывающих холин и карнитин из нашей еды.

Коварные бактерии, или новый взгляд на метаболизм L-карнитина

Задуматься о возможной связи L-карнитина с развитием атеросклероза заставило открытие 2011 года, показавшее связь метаболизма холина – структурного аналога L-карнитина – с патогенезом сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Главным источником холина служит фосфатидилхолин – одна из самых распространенных молекул клеточных мембран, в больших количествах содержащаяся в пище животного происхождения.

Рис. 1. Структурная формула наиболее известного фосфо­липи­да – фосфатидилхолина (лецитина). В отличие от триглицеридов в молекуле фосфатидилхолина одна из трех гидроксильных групп глицерина связана не с жирной, а с фосфорной кислотой. Кроме того, фосфорная кислота в свою очередь соединена эфирной связью с азотистым основанием – холином. Таким образом, в молекуле фосфатидилхолина соединены глицерин, высшие жирные кислоты, фосфорная кислота и холин.

Как оказалось, холин используется некоторыми кишечными бактериями для синтеза интермедиата триметиламина (ТМА). В свою очередь, ТМА быстро абсорбируется и окисляется ферментами семейства FMO (флавинмонооксигеназа, FMO3 – главный фермент процесса) в печени до триметиламин N-оксида (ТМАО), вызывающего развитие атеросклероза.

Прим. ред.: Не стоит считать холин вредным, т.к. это жизненно необходимое вещество (холин необходим для работы нервной системы, печени и является структурным компонентом клеточных мембран). Также, особо подчеркивается важность обеспечения адекватного потребления холина во время беременности (450 мг/день) – См.: Hunter W. Korsmo, et al. Choline: Exploring the Growing Science on Its Benefits for Moms and Babies. Nutrients 2019, 11 (8), 1823. Как будет указано далее, нежелательные процессы могут происходить в организме лишь при потреблении большого кол-ва пищи, содержащей много холина и карнитина, особенно в случае дисбиозов.

Рис. 2. Структурная формула Триметиламин-N-оксида (ТМАО)

Триметиламиноксид (ТМАО, также известен как триметиламин N-оксид) – органическое вещество имеющее формулу (CH3)3NO. Образует сильные водородные связи с водой. TMAO образуется естественным путем из TMA (триметиламина). Триметиламин, в свою очередь, является результатом переработки карнитина, холина, бетаина и лецитина кишечным микробиомом ( кишечными бактериями) . Триметиламин всасывается стенками кишечника, поступает в кровь и перерабатывается в триметиламиноксид в печени. Исследования показывают, что повышение уровня TMAO в сыворотке крови связано с системным воспалением, эндотелиальной дисфункцией и повышенным риском развития атеросклероза и прочих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульта. Доказано, что приём антибиотиков, угнетающих кишечную микрофлору, приводит к снижению уровня ТМАО. Точный механизм влияния ТМАО на здоровье остаётся невыясненным, но уровень содержания триметиламиноксида в крови и плазме крови считается важным маркером для определения риска развития ССЗ.

Ниже, на рисунке 2. показана взаимосвязь между составом пищи, состоянием кишечной микрофлоры и образованием полезных и вредных для сердечно-сосудистой системы веществ. В частности, при наличии достаточного кол-ва пищевых волокон в рационе, здоровая кишечная микробиота продуцирует много полезных метаболитов, трансформирует желчные кислоты, синтезирует короткоцепочечные жирные кислоты , которые улучшают сосудистый тонус через сигнальные рецепторы GPCR, а также поставляют энергию для кишечника (субстраты для питания эпителия ЖКТ) и оказывают противовоспалительное действие. При наличии же большого кол-ва пищи, содержащей много холина и карнитина, особенно в случае дисбиозов, в организме происходят нежелательные процессы. В частности, происходит воспаление кишечника, усиливается его проницаемость, увеличивается количество вторичных желчных кислот, которые меняют хронотропизм и инотропизм (ритм и силу сокращения сердца), а также вызывают воспаления и фиброз. В это же время из холина и карнитина кишечная микробиота производит много ТМА (триметиламина) – прекурсора ТМАО, который образуется в печени и, в свою очередь, может вызывать атеросклероз, коронарный тромбоз, неблагоприятные видоизменения в сердце, а также почечную недостаточность.

Рис.2. Взаимосвязь между питанием, кишечной микрофлорой и образованием полезных и вредных для сердечно-сосудистой системы веществ

ТМАО и сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и почечной недостаточностью

Американские ученые выдвинули гипотезу о связи ТМAO с сердечно-сосудистым риском у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек (T2DM-CKD).

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек дисбаланс кишечной микробиоты приводит к повышению уровня триметиламиноксида (ТМАО) в сыворотке крови – фактора развития сердечно-сосудистого риска.

В исследовании участвовали 20 пациентов с T2DM-CKD и 20 здоровых субъектов контрольной группы. Ученые проанализировали антропометрические и метаболические параметры, характеристику и состав кишечной микробиоты в образцах кала, производящей ТМА, измерили уровень TMAO в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрии, а также концентрацию липополисахаридов (ЛПС) – эндотоксинов, маркера проницаемости кишечника Зозулина, и выполнили количественный ИФА-анализ нескольких биомаркеров, в частности, сывороточных биомаркеров воспалительной и эндотелиальной дисфункции.

Прим.: Иммуноферментный анализ (ИФА) – современное лабораторное исследование, в ходе которого ведется поиск специфических антител в крови либо антигенов к конкретным заболеваниям с целью выявления не только этиологии, но и стадии болезни

Анализ фекальной микробиоты показал дефицит бифидобактерий Bifidobacterium , а с другой стороны – увеличение численности Lactobacillus, Clostridium, Escherichia, Enterobacter, Acinetobacter и Proteus у пациентов с T2DM-CKD. Пять последних родов бактерий продуцируют TMA. В микробиоте пациентов также отмечалось высокое содержание TMA-продуцирующих Firmicutes и Proteobacteria .

Рис. 2. Относительное обилие четырех родов бактерий в двух типах: Firmicutes (A) и Proteobacteria (B), связанных с продукцией триметиламина N-оксида (TMAO) в группах сахарного диабета 2 типа (T2DM) и здоровых испытуемых (HS). p

Средний уровень TMAO в сыворотке крови был выше у пациентов с T2DM-CKD, чем у контрольных субъектов (1,516 ± 0,29 мкг/мл по сравнению с 0,183 ± 0,045 мкг/мл), при этом наблюдалась высокая корреляция между повышением уровня TMAO и увеличением экспрессии провоспалительных факторов (IL-6, TNFα), фактора эндотелиальной дисфункции (ET-a), фактора проницаемости кишечника (зонулин), а также повышением в сыворотке крови уровня липополисахарида (эндотоксина).

Авторы пришли к выводу, что дисбаланс кишечной микробиоты способствует продукции ТМА у субъектов T2DM-CKD и, как следствие, повышению уровня TMAO в сыворотке крови. Последнее приводит к увеличению экспрессии ряда факторов сердечно-сосудистого риска, в том числе фактора проницаемости кишечника, а это увеличивает выброс в кровь ТМА и эндотоксинов. Все это способствует повышению сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ТЕМЕ:

См. также:

К разделам:

Литература:

1. Zeneng Wang, Elizabeth Klipfell, Brian J. Bennett, Robert Koeth, Bruce S. Levison, et. al.. (2011). Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease . Nature. 472, 57-63;

Источник:

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

Источник

Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса

Опубликовано в журнале:

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Титов В.Н.
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ, Москва

Взаимоотношение воспаления и атеросклероза являются темой научной дискуссии на протяжении более 150 лет. В 1825 году связь атеросклероза и воспаления отметил Rayer; несколько десятилетий позже Virchov [цит. по 59] положил этот принцип в основу теории атеросклероза. Современные исследования молекулярной биологии раскрыли механизмы гуморальных и клеточных реакций, которые формируют этапы воспаления, однако вопрос об этиологическом факторе, который инициирует атеросклероз, и по сей день остается предметом дискуссии [64].

Мы полагаем, что раздельный перенос липопротеинами (ЛП) [18] и раздельное поглощение клетками насыщенных (н-ЖК) и полиеновых жирных кислот (поли-ЖК) через разные рецепторы [20], дает основание высказать мнение о двух разных видах патологии – патологии н-ЖК и патологии поли-ЖК [17]. Атеросклероз, мы полагаем, является патологией эссенциальных поли-ЖК [19].

Биохимическую основу атеросклероза составляет блокада апоВ-100 лиганд-рецепторного взаимодействия и поглощения клетками ЛП низкой плотности (ЛПНП). У человека ЛПНП являются основной транспортной формой эссенциальных поли-ЖК в форме эфиров холестерина (поли-ЭХ), точнее этерифицированных холестерином (Хс) эссенциальных поли-ЖК. Результатом этой блокады является дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК, который и запускает атеросклероз. Чем выше в крови уровень (Хс), точнее, полиеновых эфиров Хс, поли-ЭХ), тем большим является в клетках дефицит эссенциальных ЖК [19]. Многие этиологические факторы [15], которые запускают единые механизмы патогенеза, дают основание рассматривать атеросклероз не как нозологическую форму заболевания, а как синдром. С этих позиций мы и предлагаем рассмотреть взаимоотношение синдрома атеросклероза и синдрома воспаления.

Единство воспаления и атеросклероза

Читайте также:  Бабушкины рецепты при атеросклерозе

Общность воспаления и атеросклероза вполне естественна, поскольку оба синдрома формируют одни и же клетки рыхлой соединительной ткани: эндотелиальные и гладко-мышечные, фибробласты, моноциты и макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты и, в меньшей степени, Т-и В- лимфоциты [12]. (I). При воспалении и атеросклерозе адгезию (фиксацию) моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активируют одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин – тромбоцитов [25]. (II). При обоих синдромах происходит активная инфильтрация (хемотаксис) тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами (функциональные фагоциты) [3]. (III). В обеих ситуациях активированные нейтрофилы в реакции “респираторного взрыва” [23] усиливают образование супероксидрадикалов и активируют перекисное окисление белков и липидов; одновременно с белками перекисному окислению подвергаются и поли-ЖК в составе поли-ЭХ ЛПНП [4]. (IV). Как при воспалении, так и при атеросклерозе, гибель функциональных фагоцитов путем некроза приводит к активации синтеза клетками хемиатрактантов и секреции интерлейкинов [41]. (V). Как при воспалении, так и при атеросклерозе, в ответ на секрецию клетками рыхлой соединительной ткани интерлейкина-6, гепатоциты усиливают синтез и секрецию в кровь позитивных белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А (САА), гаптоглобин, альфа-1 ингибитор протеиназ, липопротеин (а) и фибриноген [16]. (VI). При обоих синдромах в интиме артерий пролиферируют гладкомышечные клетки, формируются липидные пятна (полосы) и увеличивается содержание ЭХ как в клетках, так и во внеклеточном матриксе [35]. (VII). Клинически как синдром воспаления, так и процесс атерогенеза, могут продолжаться длительное время, при этом периоды обострения чередуются с периодами ремиссии. (VIII) Синдром воспаления неспецифичен: физиологические проявления его во многом одинаковы в ответ (а) на микробную или вирусную инфекции, (б) циркуляцию в крови денатурированных (модифицированных) макромолекул белка (ЛПНП, клеточные макроферменты, иммунные комплексы), а также (в) в ответ на гибель клеток путем некроза [34]. При синдроме воспаления нейтрофилы, как функциональные фагоциты, поглощают и обезвреживают внедрившиеся в организм микроорганизмы, а моноциты – макрофаги (также функциональные фагоциты) поглощают в крови и тканях эндогенные макромолекулы белка после их физиологической денатурации (перекисное окисление, гликирование, формирование иммунных комплексов) [7]. Следовательно, синдром воспаления и процессы атерогенеза состоят из одних и тех же функциональных реакций.

Эссенциальные поли-ЖК и воспаление

Пусковым моментом атеросклероза является эндогенная патология – блокада рсцепторного поглощения клетками ЛПНП и последующий дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК. Специфичность атеросклероза определяют два фактора: (1) нарушение поглощения клетками эссенциальных поли-ЖК и накопление в крови ЛПНП и (2) дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК.

При блокаде поглощения клетками ЛПНП через апоВ-100 рецепторы, возникают две проблемы: (А) – как клетке жить дальше в условиях дефицита эссенциальных (жизненно необходимых) поли-ЖК, (Б) как удалить ЛПНП (основной переносчик эссенциальных поли-ЖК), которые в крови, по сути, стали инородными телами. Невозможность физиологического решения двух этих проблем на уровне целостного организма и приводит к атеросклерозу.

В условиях дефицита эссенциальных поли-ЖК, клетка реализует адаптационные возможности и начинает самостоятельно синтезировать эйкозаноиды (С 20 поли-ЖК).

Однако, животные клетки неспособны синтезировать омега-6 арахидоновую (С 20:4), тем более омега-3 эйкозапентаеновую (С 22:5) поли-ЖК. Клетки млекопитающих могут de novo синтезировать только омега-9 дигомо-гамма-линоленовую (С 18:3) и далее ее удлинять [44]. В условиях адаптации все клетки организма включают в фосфолипиды (Фл) мембран, вместо экзогенных пента- и тетраеновых эссенциальных поли-ЖК, только эндогенную триеновую поли-ЖК. Это приводит к нарушению физико-химических свойств матрикса (липидного бислоя) клеточной мембраны, нарушая функцию всех встроенных в мембрану белков, а также функцию высокодифференцированных клеток.

Естественно, что клетки рыхлой соединительной ткани используют адаптивно синтезированную эйкозатриеновую поли-ЖК и для синтеза лейкотриенов. При этом, в отличие от омега-3 пентаеновых лейкотриенов, которые обладают противовоспалительным действием, омега-9 триеновые лейкотриены выраженно активируют воспаление [19]. В силу такой стимуляции, активность воспалительной реакции при атеросклерозе существенно более высокая [66]. Даже краткосрочный алиментарный дефицит омега-3 и омега-6 поли-ЖК активирует смоделированное асептичное воспаление у крыс, выраженно увеличивая альтерацию (клеточная проницаемость), экссудацию и размеры инфильтрата [71]. Следовательно, дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК формирует высокий потенциал воспаления.

Фагоцитоз ЛПНП и специфика воспаления при атеросклерозе

В результате блокады апоВ-100 рецепторного эндоцитоза в крови накапливаются ЛПНП. Эта блокада в 95% случаев является функциональной и, менее чем у 5% больных, имеет структурную основу.

А. Функциональная блокада поглощения клетками ЛПНП. ЛПНП – липидтранспортная макромолекула, точнее, это – аполипопротеин апоВ-100, который связал и переносит в крови этерифицированные холестерином эссенциальные поли-ЖК и ТГ в отношении 10:1 [42]. Эти ЛП составляют фракцию средних по размерам ЛПНП, ЛПНП-б. Только при таком отношении ассоциированных ею поли-ЭХ/ТГ, молекула апоВ-100 принимает специфичную конформацию (пространственное расположение молекулы), при которой апоВ-100 лиганд занимает активное положение и взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток.

Когда содержание ТГ в ЛПНП больше, а отношение поли-ЭХ/ТГ меньше, чем 10:1, ЛПНП имеют большие размеры и более низкую плотность (ЛПНП-а). В силу этих отличий в липидном составе ЛПНП-а, лиганд в молекуле апоВ-100 не занимает активное положение и не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток.

В противоположной ситуации, когда ТГ в ЛПНП становится мало, ЛПНП становятся меньшими по размерам и одновременно более плотными (относительно большее количество поли-ЭХ) – ЛПНП-в. При этом в ЛПНП-в, конформация апоВ-100, как и в больших ЛПНП-а, является неактивной и лиганд не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток. Таким образом, из трех субклассов ЛПНП (ЛПНП-а, ЛПНП-б и ЛПНП-в) клетки поглощают только ЛПНП-б.

Б. Структурная блокада поглощения клетками ЛПНП. Основу структурной блокады поглощения клетками ЛПНП-б составляют генетические дефекты (изменение последовательности аминокислотных остатков (а) в апоВ-100 лиганде или (б) апоВ-100 рецепторе. Наличие на мембране клеток половинного количества апоВ-100 рецепторов или (в) неспособность клеток вообще синтезировать апоВ-100 рецепторы (гетеро- и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия) также являютсяв ариантами структурной блокады [14].

При функциональной блокаде апоВ-100 эндоцитоза в крови накапливаются ЛПНП-а, а при структурной – ЛПНП-в. Основной причиной функциональной блокады апоВ-100 эндоцитоза является нарушение липидного состава ЛПНП-а и превращения их в ЛПНП-б. Это, мы полагаем, происходит в силу двух причин: (1) увеличение содержания в ЛПНП-а ТГ (насыщенных ЖК) и (2) снижение содержания в ЛПНП-б поли-ЭХ (этерифицированных ХС поли-ЖК).

В. Модификация ЛПНП и фагоцитоз их макрофагами. При блокаде апоВ-100 эндоцитоза, циркулирующие в крови ЛПНП-а и ЛПНП-в превращаются, по сути, в “инородные тела”; накопление поли-ЭХ повышает уровень в крови общего ХС и ХС-ЛПНП. В этой ситуации удалить ЛПНП из крови можно только путем поглощения их функциональными фагоцитами – клетками ретикуло-эндотелиальной системы (купферовы клетки, гематоэнцефалический барьер, моноциты и макрофаги) [3]. Неспецифичный фагоцитоз – явление физиологичное; таким путем фагоциты удаляют из кровотока все белковые макромолекулы, которые не являются нормальными компонентами плазмы крови (тканевые белки, иммунные комплексы) [11].

Однако, рецепторы функциональных фагоцитов не могут взаимодействовать с нативными макромолекулами белка; для их распознавания и связывания с рецепторами моноцитов и макрофагов, белковые макромолекулы должны иметь патологические эпитопы (участки молекулы), т.е. белки необходимо предварительно модифицировать, точнее, физиологически денатурировать [23]. Модифицируют апоВ-100 с формированием м-ЛПНП все те же активированные нейтрофилы. В реакции, именуемой “респираторный взрыв” [1], нейтрофилы продуцируют активные радикалы, которые модифицируют апоВ-100 путем перекисного окисления [4]. Одновременно с апоВ-100, окислению подвергаются и эссенциальные ЖК в поли-ЭХ [6].

Далее отдельные факторы системы комплемента “распознают” патологические эпитопы [23] в апоВ-100 и способствуют формированию лиганда [10], с которым взаимодействуют скевенджер-рецепторы фагоцитов. Далее моноциты и макрофаги путем скевенждер эндоцитоза, поглощают м-ЛПНП, воспринимая их как денатурированные макромолекулы белка. Модификация ЛПНП происходит не только путем перекисного окисления, но и путем изменения числа связанных с апоВ-100 сиаловых кислот [12,13], a также путем гликирования и модификации протеолитическими ферментами молекулы апоВ-100 [47]. Функциональные фагоциты так же активно поглощают и иммунные комплексы – ЛПНП+IgG, используя для этого рецепторы для IgG [11]. Поглощая ЛПНП и иммунные комплексы, моноциты “уверены”, что они фагоцитируют макромолекулы белка.

Нейтрофилы, перекисное окисление и ХС крови. Усиление продукции нейтрофилами активных радикалов является их функцией; оно происходит в ответ на действие гуморальных факторов (интерлейкины), которые синтезируют пораженные клетки. Поэтому активность перекисного окисления in vivo определяет функциональное состояние нейтрофилов [9], количество образованных ими активных радикалов, но не количество в ЛПНП эссенциальных поли-ЖК.

Функция нейтрофилов во многом определяет активность и воспаления, и атеросклероза [1,23]. Содержание в крови малонового диальдегида и диеновых коньюгатов [6], количество ЛПНП+IgG и степень сиалирования апоВ-100 [12] отражают активность синдрома воспаления. В то же время, эксперименты с определением переокисления ЛПНП in vitro, указывают, что большая степень переокисляемости малых ЛПНП-в определяет только относительно большее содержание в них поли-ЭХ (эссенциальных поли-ЖК), по сравнению с ЛПНП-а и ЛПНП-б.

Фунциональная активность нейтрофилов, перекисное окисление и активность формирования ими м-ЛПНП определяют и последующее поглощения м-ЛПНП макрофагами [8]. Возможно, что быстрая элиминации м-ЛПНП из крови (высокий иммунный статус) является причиной невысокого (нормального) уровня в крови ХС и ХС-ЛПНП у пациентов с активным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и яркой клинической картиной ИБС. С другой стороны, низкая активность нейтрофилов, вялое формирование м-ЛПНП и фагоцитоз (состояние приобретенного иммунодефицита) могут быть причиной высокого уровня ХС и ХС-ЛПНП в крови больных при не столь четко выраженной клинической картине коронарного атеросклероза.

Читайте также:  Лечение керосином атеросклероза нижних конечностей

Фагоцитоз макрофагами м-ЛПНП и формирование пенистых клеток

В крови и тканях моноциты и макрофаги фагоцитируют м-ЛПНП, воспринимая их как макромолекулы белка. В лизосомах фагоцитов происходит протеолиз апоВ-100, но гидролизовать этерифицированные холестерином эсенциальные поли-ЖК (поли-ЭХ) ни моноциты, ни макрофаги не могут. Поли-ЭХ являются наиболее гидрофобной молекулой и гидролиз их в клетках является сложным. Функционально поли-ЭХ являются неполярной (транспортной) формой эссенциальных поли-ЖК и освободить поли-ЖК из поли-ЭХ путем гидролиза cпособны только те клетки, которые в лизосомах имеют специфичный фермент – гидролазу поли-ЭХ.

Гидролазу поли-ЭХ в лизосомах имеют только те клетки человека, которые на мембране имеют и апоВ-100 рецепторы. Фермент гидролизует этерифицированные холестерином омега-6 и омега-3 поли-ЖК. Особенностью этих клеток является то, что они используют эссенциальные поли-ЖК в качестве предшественников синтеза (а) биологически активных эйкозаноидов (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены) и (б) более длинных индивидуальных поли-ЖК, которые определяют функциональную специфику высоко-дифференцированных клеток [44].

Гидролазу поли-ЭХ в лизосомах и апоВ-100 рецепторы на плазматической мембране имеют не более 20% клеток [55], это эндотелиальные и гладкомышечные клетки, фибробласты, гепатоциты, нервная ткань, сетчатка глаза, гломерулярная мембрана почек, базофилы аденогипофиза. Для большинства же клеток необходимыми являются, в основном, омега-6 линолевая и арахидоновая поли-ЖК и достаточно того количества, которое поступает в клетки пассивным путем трансэтерификации поли-ЖК между Фл ЛП высокой плотности (ЛПВП) и Фл клеточной мембраны [18]. При трансэтерификации свободная омега-6 линолевая и арахидоновая поли-ЖК из Фл ЛПВП переходят в Фл клеточной мембраны в обмен на менее ненасыщенные (диеновые) ЖК. Для омега-3 эйкозапентаеновой и докозагексаеновой поли-ЖК пассивный транспорт в клетки, в силу их высокой гидрофобности, невозможен. Поэтому омега-3 поли-ЖК клетки поглощают только путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза в составе ЛПНП-б и в форме поли-ЭХ.

Негидролизованные поли-ЭХ накапливаются вначале в лизосомах макрофагов, позже они занимают всю цитоплазму и формируют пенистые клетки [8], запуская патофизиологический процесс, именуемый “болезнью накопления”. Далее нарушение целостности лизосом приводит к аутолизу, гибели макрофагов путем некроза и формированию асептического очага воспаления [59]. Реализуя принципы гуморальной регуляции, окружающие клетки рыхлой соединительной ткани вырабатывают комплекс клеточных регуляторов [65], в частности – интерлейкин-6, который стимулирует синтез гепатоцитами белков острой фазы [73]. Кроме того, синтез моноцитами хемиатрактантов активирует связывание с эндотелием и миграцию в интиму, в очаг поражения, моноцитов и нейтрофилов [76]. Одновременное усиление синтеза макрофагами фактора активации тромбоцитов приводит к адгезии на эндотелии тромбоцитов, способствуя формированию тромбов [77].

На основании изложенного можно полагать: (1) фагоцитоз макрофагами м-ЛПНП приводит их к гибели и формированию локального воспаления в рыхлой соединительной ткани, в частности – интиме сосудов. (2) Субстратом поражения тканей при атеросклерозе являются эссенциальные поли-ЖК в неполярной форме поли-ЭХ. В интиме сосудов откладываются те эссенциальные поли-ЖК, которые десятилетиями не могли поглотить клетки в результате блокады апоВ-100 эндоцитоза. (3) Гибель пенистых клеток путем некроза и формирование местного очага воспаления гуморальным путем запускает виспилительный процесс на уровне организма; это происходит путем активации гепатоцитами синтеза белков острой фазы (БОФ) [25].

Белки острой фазы, воспаление и атеросклероз

В ответ на секрецию интерлейкина-6 соединительно-тканными (мезенхимальными) клетками в очаге воспаления, гепатоциты синтезируют комплекс протеинов, которые именуют БОФ синдрома воспаления: при этом содержание их в крови может повыситься и 1000 раз [70]. С этого момента воспаление из локального превращается в генерализованный процесс. Комплекс позитивных БОФ фазы синдрома воспаления, включает: С-реактивный белок (СРВ), сывороточный амилоид А (САА), альфа-1 ингибитор протеиназ, гаптоглобин, фибриноген [62] и апо(а) [21,22].

Несмотря на то, что определение СРВ используют в клинике более 50 лет, функциональная роль протеина остается неясной. Существенно легче объяснить функциональное значение альфа-1 ингибитора протеиназ, гаптоглобина и фибриногена. Для многих БОФ характерно наличие изоформ с неустановленной особенностью их действия [51]. Три белка острой фазы воспаления – СРВ, САА и апо(а) обладают высокой тропностью к липидам и циркулируют в крови в ассоциации с разными классами ЛП [53]. Более вероятно, что в острой фазе воспаления, гепатоциты секретируют в кровь не ЛП, а уже функциональные комплексы ЛПОНП+СРБ и апоА-1ЛПВП+САА

Ранее мы показали высокое сродство СРВ к ЛПОНП и его ассоциацию с апоВ-100 [58]. СРВ имеет наиболее высокое сродство к фосфатидилхолину. И, хотя функциональный смысл этой ассоциации не вполне понят, ясно одно: клетки не могут поглощать ассоциаты ЛПОНП+СРВ нормальным путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Это нарушает поступление н-ЖК во все те клетки, которые поглощали ЛПОНП до наступления острой фазы воспаления.

В еще большей степени ассоциирован с апоВ-100 второй белок острой фазы – апо(а) [16,48]. Функциональное значение этой ассоциации также не понято, однако ясно, что ассоциат ЛПНП+апо(а) – ЛП(а), клетки уже не могут поглощать путем апоВ-100 эндоцитоза. Столь “агрессивное” поведение БОФ, которые блокируют нормальное поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП, становится основой того, что гиперлипопротеинемия (ГЛП) является характерной чертой острой фазы воспаления. ГЛП, которая развивается при воспалении, независимо то природы этиологического фактора, является доказательством того, что нарушение поглощения клетками н-ЖК и эссенциальных поли-ЖК является характерной чертой воспаления.

В отличие от СРБ и апо(а), третий БОФ – САА обладает высокой тропностью к апоА-1 и ЛПВП [24]. Первичная структура САА похожа на все апо; САА формирует осспиральные структуры и связывает Фл. Это дало основание считать, что САА является апобелком [80]. Для АСС характерно наличие изоформ с неустановленной функцией. САА является членом семейства амилоидов, которое включает 6 разных изоформ [78].

В острой фазе воспаления гепатоциты секретируют ЛПВП, в которых до 80% апоА-1 замещено на САА [49]. ЛПВП+САА формируют фракцию ЛПВП, для которой характерно более низкое содержание Фл, большая гидратированная плотность и меньшие размеры [27]. Синтез гепатоцитами САА приводит к характерному для острой фазы воспаления снижению в крови содержания ХС-ЛПВП и апоА-1. В небольшой концентрации САА циркулирует в крови и в форме свободного апобелка.

Связывание САА с ЛПВП-3 и замещение в них апоА-1, игибирует периэтерификацию эссенциальных поли-ЖК из полярных Фл в неполярные поли-ЭХ, т.е. тормозит реакцию, которую катализирует лецитин-холестерин ацилтрансфераза (ЛХАТ) [69]. Ингибируя этерификацию холестерином эссенциальнььх поли-ЭХ, САА снижают переход поли-ЭХ из ЛПВП в ЛПНП-а, нарушает превращение ЛПНП-а в ЛПНП-б и поглощение последних клетками через апо В-100 рецепторы. При этом в острой фазе воспаления снижается содержание поли-ЖК во всех клетках, которые имеют апоВ-100 рецепторы. Одновременно, в острой фазе воспаления гепатоциты снижают синтез апоА-1, формирование ЛПВП и отток свободного ХС от клеток [37].

Функциональное предназначение БОФ. БОФ отражают активность воспалительного (атеросклеротического) поражения клеток ретикуло-эндотелиальной системы, характеризуют периоды обострения и ремиссии. Еще более достоверно БОФ отражают острый воспалительный процесс при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, что относится как к С-реактивному белку [57,75], так и к САА и апо(а)[33]. Исследование гуморальных факторов синдрома воспаления подтвердило, что непосредственной причиной тромбоза коронарных артерий является острое локальное воспаление [32].

СРБ, САА и апо(а) отражают при атеросклерозе активность воспаления, но не дают представления об атероматозном поражении интимы артерий, поскольку острое воспаление может развиться как в начальной стадии атеросклероза, так и при возникновении новых очагов воспаления при хроническом процессе [29]. Повышение в крови содержания БОФ – прогностически неблагоприятный фактор, предиктор, в частности, острой коронарной патологии. Мы полагаем, что БОФ непосредственно задействованы в формировании очага острого воспаления.

Мы полагаем, что БОФ ассоциируются с ЛПОНП и ЛПНП и инактивируют их лиганды, благодаря которым высокодифференцированные клетки рецепторно поглощают ЛПОНП и ЛПНП-б. В острой фазе воспаления сами БОФ становятся для ЛП “патофизиологичными” лигандами и переадресуют поток насыщенных и поли-ЖК от высокодифференцированных к клеткам рыхлой соединительной ткани [46]. Моноциты и нейтрофилы, которые выходят из кровотока и инфильтрируют ткани, мы полагаем, формируют на мембране “патофизиологичные” рецепторы для БОФ, скевенджер-рецепторы [38]. Используя эти рецепторы, вышедшие в ткань клетки поглощают н- и поли-ЖК [60], участвуя в “подавлении” очагов острого воспаления [54]. По сути, на уровне организма происходит мобилизация всех ресурсов для подавления воспаления и это, мы полагаем, проясняет облигатную роль изменения при воспалении транспорта ЖК. При этом в очагах острого воспаления в стенке коронарной артерии, в бляшке увеличивается содержание БОФ, в частности САА [55].

Инфекция в этиологии и патогенезе атеросклероза

Повышенный интерес исследователей к возможной роли инфекции в этиологии атеросклероза вполне объясним; это относится как к (1) микробной флоре [72], так и к (2) вирусной инфекции. Одновременно обращают внимание и на роль при атеросклерозе (3) иных хронических заболеваний [63]. Рассмотрение некоторых инфекций как факторов, которые активируют воспалительный процесс в коронарных артериях, несомненно, заслуживают внимания [28], как и популяционные исследования [57], которые установили связи инфекционных агентов с атеросклерозом [40]. Вместе с тем, наличие у пациента инфекционного заболевания чаще устанавливают на основании непрямых факторов – титр в крови антител к инфекционному агенту как антигену [31]. Однако, мы полагаем, что предшествующая инфекция действительно может вызвать нарушение поглощения клетками поли-ЖК и атеросклероз.

Читайте также:  Сильные средства при атеросклерозе

Действие инфекционного агента в этиологии атеросклероза может быть реализовано несколькими путями.

(1). Синтез гепатоцитами БОФ, в частносги САА, ассоциация СДА с ЛПВП ингибирует этерификацию холестерином эссенциальных поли-ЖК. Как следствие перехода малого количества поли-ЖК, ЛПНП-а не превращаются в ЛПНП-б, нарушается апоВ-100 эндоцитоз ЛПНП-б и поступление в клетки эссенциальных поли-ЖК. Возможно, что у части больных при стихании острого периода воспаления, гепатоциты продолжают синтезировать САА [68], что формирует ГЛП II б типа, повышение ХС-ЛПНП, снижение ХС-ЛПВП, апоА-1, внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК, высокое содержание САА в ткани атеросклеротических бляшек [55].

(2). Многочисленные микробные токсины способны ингибировать активность ферментов транспорта в крови ЖК. Ингибирование гидролиза ТГ в ЛПОНП (активность постгепариновой липопротеидлипазы) [45] изменяет поглощение клетками ЛПОНП и насыщенных ЖК, а ингибирование липолиза в ЛППП и ЛПНП-а нарушает поглощение клетками ЛПНП-б и эссенциальных поли-ЖК.

(3). Кроме того, липополисахариды микроорганизмов ассоциируются в крови с ЛПНП и, нарушая конформацию апоВ-100, блокируют рецепторное поглощение клетками поли-ЖК. Гепатотоксичное действие микроорганизмов способно ингибировать в гепатоцитах синтез ЛХАТ и блокировать транспорт в клетки поли-ЖК на этапе формирования поли-ЭХ. Действие микробных цитотоксинов способно ингибировать синтез гепатоцитами апоА-1 и формирование тех ЛПВП, которые осуществляют отток от клеток свободного Хс [36,37]. Кроме того, наличие у больного иного хронического заболевания может способствовать развитию атеросклероза. Особенно когда заболевание поражает рыхлую соединительную ткань – ревматизм и системная красная волчанка [39]), тем более, когда патологический процесс локализован в стенке артерий (болезнь Такаяси) [67].

(4). Внедрение в клетки вирусов существенно действует на процессы клеточной адаптации, изменяет функцию генов, которые кодируют синтез ферментов метаболизма липидов в клетке [61]. Это, в большей мере, относится к вирусу герпеса и цитомегаловирусам, которые находят в стенке сосуда, особенно в очагах атеросклеротического поражения [28]. Вирус герпеса индуцирует развитие атеросклероза у петушков [30]. В острой фазе воспаления цитомегаловирусы ингибируют активность нейтральной гидролазы моноеновых ЭХ (моно-ЭХ) и инициируют накопление их в клетках. Функционально эфиры холестерина с олеиновой (моноеновой) ЖК являются нсполярной (депонированной) формой ХС [18]: вирусы существенно нарушают внутриклеточный метаболизм ХС и адаптационную функцию клеток. Цитомегаловирусы активируют формирование м-ЛПНП и увеличивают на мембране функциональных фагоцитов число скевенджер-рецепторон [81].

Вирусы способны блокировать в клетках синтез нейтральной гидролазы моно-ЭХ, вызывая накопление в микросомах холестерололеата с формированием пенистых клеток, липидных пятен и полос [56]. Ингибирование гидролиза моно-ЭХ приводит к накоплению их в цитозоле ретикуло-эндотелиальных клеток. Возможно, поэтому вирусная инфекция является одним из факторов, который провоцирует формирование рестенозов в коронарных артериях после баллонной дилатации [82]. Аденовирусы индуцируют синтез гепатоцитами БОФ, в часгности, САА с последующим нарушением как рецепторного поглощения клетками ЛПНП, так и функции апоА-1 ЛПВП [78]. В условиях высокожировой диеты, аденовирусы индуцируют гены воспаления и активируют формирование липидной инфильтрации стенки сосудов [50]. При этом, формирование липидных пятен и полос из моноеновых эфиров ХС (преимущественно, холестерололеата) является типичным проявлением острой фазы воспаления. Поскольку фуню тонально моно-ЭХ являются депонированной формой ХС, пенистые клетки и ипидные пятна при воспалении есть патология ХС.

Специфичность атеросклероза как синдрома

Общность проявлений атеросклероза и синдрома воспаления, включая и формирование липидных полос в интиме артерий, требует охарактеризовать специфичность атеросклероза как синдрома. Мы полагаем, что атеросклероз – специфичный синдром воспаления, пусковым моментом патогенеза которого является блокада поглощения клетками ЛПНП и внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК. В то же время, принципиальные отличия синдрома атеросклероза от синдрома воспаления состоят в следующем.

1. Патогенетическую основу атеросклероза составляет блокада рецепторного поглощения клетками ЛПНП и, как следствие этого, активация поглощения ЛПНП функциональными фагоцитами. Модификация ЛПНП нейтрофилами и последующий фагоцитоз их моноцитам и макрофагами (по сути воспаление) составляет основу деструктивного атеросклеротического поражения артерий. Липидным субстратом деструкции артерий при атеросклерозе являются этерифицированные холестерином эссенциальные поли-ЖК.

2. При дефиците в клетках (омега-6 тетра-, омега-3 пента- и гексаеновых эссенциальных поли-ЖК и последующей адаптации, клетки in situ синтезируют омега-9 поли-ЖК и формируют из нее лейкотриены с выражение провоспалительным действием [66]. В силу этого, потенциал синдрома воспаления при атеросклерозе оказывается существенно выше, чем при воспалении иной этиологии.

3. Синтез клетками простагландинов (простациклина) и тромбоксанов из омега-9 поли-ЖК, преобладание омега-9 поли-ЖК в Фл клеточной мембраны приводит к формированию специфичной клинической смптоматики нарушенной регуляции метаболических процессов, в первую очередь углеводов и ионного состава внутриклеточной среды. 4. Хотя как воспаление, так и синдром атеросклероза приводят к инфильтрации липидами интимы артерий и образованию пенистых клеток, липидных пятен и полос, механизмы их формирования являются разными.

а). Субстратом, который формирует пенистые клетки и липидные пятна в острой стадии воспаления является холестерололеат – моноеновый эфир ХС. Этерификация ХС эндогенной олеиновой ЖК происходит in situ, причина накопления моно-ЭХ – ингибирование активности нейтральной гидролазы моно-ЭХ микросом. Моно-ЭХ расположены только внутри клеток (микросомы и цитозоль), местной воспалительной реакции и некроза клеток не бывает. Формирование липидных пятен в стенке артерий при воспалении – процесс обратимый; при стихании острой фазы преимущественно вирусного воспаления, повышении активности микросомальной гидролазы моно-ЭХ и гидролиза моно-ЭХ, инфильтрация бесследно проходит. Поскольку моно-ЭХ являются депонированной формой ХС, формирование липидных пятен при воспалении – это нарушение метаболизма ХС.

б). Субстратом, который формирует пенистые клетки, липидные пятна при атеросклерозе (позже атеромы) являются этерифицированные холестерином эссенциальные поли-ЖК (поли-ЭХ). Все они синтезированы в крови и их поглотили функциональные фагоциты (моноциты и макрофаги) в составе м-ЛПНП путем скевенджер-эндоцитоза. Причина накопления в клетках поли-ЭХ и формирования пенистых клеток – отсутствие в лизосомах фагоцитов кислой гидролазы поли-ЭХ. Этерифицированные ХС эссенциальные поли-ЖК располагаются вначале в лизосомах, позже в цитозоле, после аутолиза и гибели пенистых клеток по типу некроза – в межклеточном матриксе. Вокруг каждой погибшей клетки возникает очаг асептического воспаления. Формирование при атеросклерозе пенистых клеток, липидных пятен и позже атером при отсутствии в клетках гидролазы поли-ЭХ процесс длительный, медленный, практически необратимый. Поскольку этерифицированные ХС эссенциальные поли-ЖК функционально являются неполярной формой поли-ЖК, атеросклероз есть патология эссенциальных поли-ЖК. При паллиативном медикаментозном лечении (пробукол) возможно элиминировать из станки артерии только часть поли-ЭХ, только те, которые располагаются в цитозоле еще живых фагоцитов – пенистых клеток.

Что же первично в атеросклерозе – нарушения ЖК или воспаление? Функциональное единство реакции воспаления и синдрома атеросклероза снимает с повестки дня вопрос: что в атеросклерозе первично – липидная инфильтрация или воспаление. Детальный анализ приводит нас к дуалистичной точке зрения, согласно которой инфильтрация липидами (нарушение транспорта поли-ЖК) может (1) предшествовать воспалению и (2) являться следствием воспаления. Неизменно одно: атеросклероз начинается с того момента, когда клетки перестают поглощать ЛПНП и в них возникает дефицит эсссенциальных поли-ЖК.

Нарушение поглощения клетками поли-ЖК предшествует воспалению при структурных дефектах апоВ-100 лигандрецепторного взаимодействия (семейная гиперхолестеринемия). Далее накопление в крови ЛПНП запускает синдром воспаления, который вторичен по отношению к генетическому дефекту. Напротив, инициированный инфекцией синдром воспаления путем синтеза БОФ формирует функциональный блок поглощения клетками эссенциальных поли-ЖК. Далее дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК и усиленный фагоцитоз ЛПН П активируют синдром воспаления, добавляют к нему специфичные нарушения, которые характерны для атеросклероза. В такой ситуации инфекция имеет отношение к этиологии атеросклероза, а дефицит поли-ЖК – составная часть его патогенеза.

Заключение

Исходя из всего изложенного, мы полагаем:

1. Инфекционный агент запускает синдром воспаления, воспаление блокирует апоВ-100 рецепторный эндоцитоз. ЛПНП, возникающий в клетках дефицит эссенциальных поли-ЖК и избыток в крови ЛПНП трансформируют синдром воспаления в синдром атеросклероза.

2. Атеросклероз может инициировать процесс воспаления, специфичность которого определяет блокада поглощения клетками ЛПНП, внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК и, как следствие этого, высокий потенциал воспаления, нарушение многих параметров метаболизма, функции высокодифференциропанных клеток и системное деструктивное поражение клеток ретикуло-эндотелиальной системы, наиболее выраженное в интиме артерий.

3. Специфичность поражения рыхлой соединительной ткани определяет активированное поглощение функциональными фагоцитами м-ЛПНП; причиной этого является блокада их поглощения клетками путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза.

4. В поражении интимы артерий при атеросклерозе значительная боль принадлежит этерифицированным холестерином эссенциальным поли-ЖК: по сути, атеросклероз есть патология поли-ЖК.

5. С атеросклерозом часто сочетаются: ГЛП, гипертония, гиперагрегация тромбоцитов, гиперфибриногенемия и гиперкоагуляция, интолерантность к глюкозе и гиперинсулинемия, микроальбуминурия, активация перекисного окисления, фагоцитоза, повышение в крови содержания БОФ, активация реакций клеточного и гуморального иммунитета.

6. Этиологическими факторами атеросклероза могут являться инфекция (чаще) и генетические дефекты (реже) белков в системе ЛП, а патогенетический фактор един, практически это – дефицит в клетках и нарушение метаболизма эссенциальных поли-ЖК.

7. Белки острой фазы (С-реактивный белок, амилоид А сыворотки крови, апо(а)) при атеросклерозе, как синдроме воспаления, блокируют физиологические лиганды в ЛПОНП и ЛПНП, становятся их патофизиологическими аналогами и переадресуют поток насыщенных и эссенциальных поли-ЖК от высокодифференцированных клеток к клеткам в очаге воспаления.

8. Иммунный статус организма, включающий синтез омега-9 провоспалительных лейкотриенов, проагрегационных тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов, интенсивность формирования нейтрофилами модифицированных (физиологично-денатурированных) м-ЛПНП и активность функциональных фагоцитов (моноцитов и макрофагов) во многом определяют индивидуальные черты атеросклероза.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector