Полиморфины и риск инсульта

Полиморфины и риск инсульта

Последнее десятилетие ознаменовалось трансформацией традиционных подходов в медицине в индивидуальные программы лечения и реабилитации для каждого пациента в отдельности. Благодаря широкому внедрению принципов персонализированной и предиктивной медицины удалось достигнуть успехов в ранней диагностике. Очевидно, что реализация всех этих принципов возможна только при оценке комплекса факторов риска, характерных для конкретного больного, – как модифицируемых, так и конституциональных. Среди конституциональных факторов особое место занимает генетический статус пациента, его наследственная предрасположенность к возникновению того или иного состояния. В связи с этим особое внимание исследователей привлечено к поиску и оценке потенциальных генетических факторов риска, особенно для таких многообразных и полиэтиологических заболеваний, как сердечно-сосудистые. Современные молекулярно-генетические методы диагностики открывают новые перспективы для диагностики, лечения и прогнозирования исхода острых нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического характера [14].

Необходимо отметить, что непосредственным предметом поиска при выявлении ассоциативных связей являются однонуклеотидные, или точечные, замены оснований в генах (SNP), детерминирующих компоненты той или иной молекулярно-биологической системы. Замещение одного нуклеотида в одном или обоих аллелях гена обусловливает эффект мутации – снижение функциональной активности кодируемой молекулы, значительно реже возможны варианты усиления функции или же ее полного исчезновения.

Исходя из известных патогенетических механизмов развития ишемического инсульта, исследовательский поиск направлен по основным ферментно-метаболическим системам: воспалительный каскад, гемореологические реакции, оксидативный стресс, молекулярные механизмы сигнальных взаимодействий. Проведен ряд исследований для поиска новых кандидатных полиморфных вариантов, влияющих на риск развития ОНМК, а также полногеномных, включающих сотни и тысячи пациентов, для выявления ассоциации уже известных генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний с возникновением инсульта. Подобный подход позволяет не только установить максимальное количество ассоциированных с инсультом мутаций, но и проследить связь ОНМК с другой соматической патологией. Также в практике имеет место генотипирование по определенным аллельным вариантам.

В мире накоплено немало сведений, позволяющих судить о возможной генетической предрасположенности пациента к возникновению и/или более тяжелому течению ишемического инсульта. Результаты наиболее ранних исследований свидетельствуют о значительном риске инсульта при его наличии у ближайших родственников, большое внимание уделялось таким наследственным состояниям, как гипергомоцистеинемия, метаболический синдром, гипертоническая болезнь [7]. Впоследствии, с появлением и широким внедрением молекулярно-генетических методов исследования, началась расстановка акцентов на конкретных полиморфных аллелях. Так, еще 10 и более лет назад изучены ассоциации риска ишемического инсульта с гипергомоцистеинемией и носительством полиморфных вариантов генов метилентетрагидрофолатредуктазы, факторов свертывания крови, в частности, FV Лейден [7], регуляции воспалительных механизмов [4], систем сигнальной рецепции клеток – NOTCH3, PDE4D [4]. Однако исследования были весьма разрозненны по всему миру. Проведение в последние годы крупных мета-анализов, включающих десятки исследовательских работ, позволяет более достоверно составить представление о генетических факторах риска инсульта.

Исследователи единогласны в мнении о том, что изучение генетической предрасположенности возможно только с учетом клинического подтипа ишемического инсульта в связи со значительными различиями в патофизиологических процессах. Таким образом, представлено распределение в зависимости от клинического подтипа.

Атеротромботический инсульт. Крупнейшее европейское мета-аналитическое исследование последних лет – METASTROKE (2012) [16] – продемонстрировало наиболее сильные ассоциации с развитием атеротромботического инсульта полиморфных аллелей гена HDAC9 – гистоновой деацетилазы, фермента, ответственного за изменение организации хроматина и транскрипцию генов. Также показана взаимосвязь аллельных вариантов в структуре хромосомы 9р21 с риском атеротромботического инсульта; отношение шансов 1,39 и 1,15, соответственно. Необходимо отметить, что для обоих локусов уже доказана связь с повышенным риском развития ишемической болезни сердца [8, 13]. При этом до конца не выяснено, какие гены затрагивает изменение структуры 9р21, что ставит новые задачи для патофизиологического поиска. Описан целый ряд менее распространенных, но достоверно повышающих риск атеротромботического инсульта полиморфных вариантов. К ним относятся: тромбофилические факторы риска – тромбоцитарный гликопротеин GpIIIa, фактор свертывания крови FXIII, метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR (С677Т), мутации, затрагивающие гены сигнальной системы клеток – PDE4D и PON, фосфодиэстеразный механизм [3]; изменения структуры гена аполипопротеина Е АРОЕ, ответственного за утилизацию холестерина из системного кровотока [3, 9]. Также для европеоидной популяции выявлены ассоциации наличия SNP rs505922 в гене АВО, детерминирующем группу крови, с атеротромботическим инсультом [18]. В ходе оценки кандидатных полиморфных вариантов по результатам полногеномных исследований выявлен повышенный риск атеротромботического инсульта у носителей аллельного варианта гена регулятора 1 фосфатазы и актина PHACTR1 [2].

Кардиоэмболический инсульт. Уже упомянутое исследование METASTROKE (2012) [16] демонстрирует значительный риск развития кардиоэмболического инсульта для носителей мутации в генах транскрипционных факторов PITX2 и ZFHX3, отношение шансов составило 1,36 и 1,25 соответственно. Аналогичные результаты получены в независимом исследовании в Великобритании [2]. Оба локуса имеют ассоциации с риском развития фибрилляции предсердий [5, 6], наличие которой является ведущим фактором риска кардиоэмболического инсульта. SNP rs505922 в гене АВО, детерминирующем группу крови, также повышает риск возникновения кардиоэмболического инсульта [18]. В исследовании, проведенном в США, показан высокий риск развития кардиоэмболического инсульта при носительстве варианта 9р21 rs1333040 в европеоидной популяции с отношением шансов 1,55 [8]. В России при изучении славянской популяции выявлен повышенный риск развития кардиоэмболического инсульта у носителей варианта SNP rs1842993 на 7 хромосоме [15].

Читайте также:  Шкала функциональной независимости fim инсульт

Лакунарный инсульт. Согласно данным европейских исследователей, лакунарный инсульт имеет наименьшие ассоциации с маркерами генетической предрасположенности – всего 16 % случаев обусловлены наследственными причинами, тогда как для остальных подтипов ишемических инсультов эти показатели разнятся от 37,9 до 32,6 % [2]. Исследования, проведенные в европейских популяциях, указывают на весьма ограниченный список маркеров лакунарного инсульта. К ним относятся полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента АСЕ I/D и провоспалительного цитокина – интерлейкина IL6 [3].

Общие факторы риска. Несмотря на значительные патофизиологические отличия, удается выявить маркеры генетической предрасположенности в равной степени ко всем подтипам ишемических инсультов. В исследовании METASTROKE (2012) таким маркером оказалась мутация в гене NINJ2 – белка, адгезируемого шванновскими клетками для восстановления нервных окончаний после повреждения. Результаты исследователей из США демонстрируют ассоциации аллельного варианта PSMA6 rs1048990 с развитием всех подтипов ишемического инсульта, отношение шансов 0,80 [8].

Сведения о генетических факторах риска для представителей африканского этноса немногочисленны. По результатам исследований афро-американской популяции, вариант 9р21 rs1333040 и PSMA6 вариант rs1048990 достоверно повышают риск возникновения ишемического инсульта вне зависимости от клинического подтипа, отношение шансов 0,65 и 0,31 соответственно [8]. Прочие исследования не содержат прямых указаний на принадлежность пациентов к африканской расе.

Исследования, проведенные в регионах Восточной и Южной Азии, отличаются меньшим масштабом и в большинстве случаев не подразделяют выборки пациентов по клиническим подтипам инсульта. Тем не менее получены достоверные данные для объединенных групп. В популяции Китая выявлена генетическая предрасположенность к возникновению ишемического инсульта у носителей полиморфных вариантов генов системы биосинтеза лейкотриенов ALOX5AP rs4073259 [21], эндотелиальной NO-синтазы 4b/a, T-786C и G894T [17], ангиотензинпревращающего фермента ACE I/D [22], причем для последнего имеется указание на больший риск в случае лакунарного инсульта. При изменении структуры гена параоксоназы РОN – компонента фосфодиэстеразы и фермента перекисного окисления – обнаружен протективный эффект мутантного аллеля в отношении развития ишемического инсульта и атеросклеротического поражения сосудов [11, 20]. В исследованиях, проведенных в Китае и Японии, обнаружен повышенный риск развития инсульта для аллельных вариантов гена протеин киназы С PRKCH [10]. Подробный анализ генетических факторов риска в Южной Азии (Индия, Пакистан, Малайзия) выявил повышенную вероятность возникновения ишемического инсульта при носительстве аллельных вариантов генов MTHFR C677T, FV Лейден, PDE4D SNP 83, ACE I/D, IL10 G1082A, однако связи с клиническим подтипом инсульта также не были выяснены [19].

Попытки изучения генетической предрасположенности к ишемическому инсульту в славянской популяции в России единичны. Кроме уже упомянутого [15], проведено исследование ассоциации полиморфизмов FXII, параоксоназы PON, гипоксия-индуцирующего фактора HIF1a, Gp1ba, цитохрома Р450 с возникновением ишемического инсульта. Показано, что варианты PON1A/-x PON2 GG повышают риск инсульта с отношением шансов 3,5 [1].

Несмотря на большое количество накопленной информации о факторах генетической предрасположенности к развитию того или иного подтипа ишемического инсульта, остается не до конца ясной роль подобных генетических исследований в современной персонализированной медицине. С одной стороны, в практике имеют место хорошо зарекомендовавшие себя генетические тесты для определения риска сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, атеросклеротическое поражение сосудов, тромбофилии и многие другие), но, с другой стороны, эти тесты мало применимы для оценки риска развития инсульта [12]. В общем случае неудачи их использования обусловлены многообразием и разнонаправленностью патофизиологических процессов, приводящих к ишемии головного мозга. Именно поэтому так целесообразно проведение молекулярно-генетических исследований с опорой на клинические критерии. И, несмотря на то, что для каждого подтипа ишемического инсульта уже получены сведения о факторах риска, остаются надежды обнаружить общие, фундаментальные генетические маркеры, позволяющие диагностировать и прогнозировать течение инсульта с разными клиническими проявлениями.

Рецензенты:

Постнов В.Г., д.м.н., профессор, лаборатория нейрореанимации, НИИПК им. Е.Н. Мешалкина, г. Новосибирск;

Чернявский А.М., д.м.н., профессор, зав. лабораторией НИИПК им. Е.Н. Мешалкина, г. Новосибирск.

Источник

Риск возникновения инсульта

Инсульт – одна из самых распространенных причин смерти в мире. Согласно шкале заболеваемости ВОЗ, эта болезнь поражает до 15 млн. человек в год. Треть из них умирает в течение одного года. Другая треть остается пожизненно на инвалидности, находясь на учете у кардиолога.

Об инсульте

Это церебральное заболевание, относящееся к группе болезней, проявляющихся нарушением нормальной мозговой функции, вызванным расстройством кровоснабжения. Нарушение функции мозга может быть как небольшим, кратковременным, без заметных изменений в мозговой ткани, так и обширным, длительным, связанным со структурным повреждением органа. Нарушение кровоснабжения мозга может быть вызвано повреждением кровоснабжения внутричерепных сосудов, болезнью сердца, другими расстройствами кровообращения, некоторыми гематологическими заболеваниями. Эти причины, представляющие повышенный риск инсульта, могут объединяться.

Читайте также:  Инсульт или микроинсульт в чем разница

Церебральные заболевания по многим причинам являются важной главой неврологии. Они представляют опасность почти для 150 из 100000 человек. Смертность от болезней этой группы составляет в среднем около 18%. В общей смертности инсульт занимает 3 место после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Частое последствие инсульта – инвалидность. Стоит внимания также тот факт, что возраст пациентов снижается, болезнь все чаще затрагивает людей трудоспособного возраста.

Факторы риска

В большинстве случаев в возникновении инсульта участвует сочетание медицинских причин (например, высокое кровяное давление) и вредных привычек (в частности, курение). Такие причины называются факторами риска. Некоторые из них могут регулироваться или даже устраняться, как терапевтическими средствами (путем использования определенных лекарств), так и немедицинскими методами (изменение образа жизни). Примерно 85% этих факторов можно предотвратить, контролируя их. Однако есть причины, которые изменить нельзя. Они включают старение, наследственность, расовое происхождение.

Инсульт может возникнуть не только у взрослых людей, но и у детей. Причем причины и факторы риска болезни не отличаются за исключением преждевременного отхода околоплодных вод и отслойки плаценты, — факторов, препятствующих подаче кислорода ребенку.

Медицинские факторы риска включают:

  • гипертонию;
  • высокий уровень жиров, холестерина в крови;
  • атеросклероз;
  • сердечно-сосудистые заболевания;
  • дислипопротеинемию (группа метаболических заболеваний, характеризующаяся повышенными концентрациями липидов или липопротеинов в плазме, в связи с их повышенным синтезом или пониженной деградацией);
  • сердечные расстройства, стенокардия, аритмия;
  • сахарный диабет;
  • аневризму головного мозга;
  • нарушения свертывания крови;
  • воспалительные заболевания;
  • присутствие церебральных заболеваний в семье, другие генетические факторы;
  • мигрень.

Немедицинские факторы риска включают:

  • нездоровое питание;
  • чрезмерное употребление алкоголя;
  • курение;
  • отсутствие физической активности;
  • храп и апноэ во сне;
  • прием противозачаточных таблеток;
  • заместительное гормональное лечение;
  • беременность;
  • стресс, депрессию;
  • применение стимулирующих наркотиков;
  • избыточный вес;
  • травмы шеи.

Церебральные болезни не возникают случайным образом. Инсульты обычно затрагивают людей, имеющих несколько факторов риска. Индивидуальный риск можно рассчитать и оценить в соответствии с тестом, представленным в следующей таблице.

Фактор риска Оценка риска
1 2 3
Возраст 0-44 лет 45-64 лет 65-74 лет >75 лет
Курение Никогда или отказ более 5 лет назад Отказ менее 5 лет назад До 20 сигарет в день Более 20 сигарет в день
Артериальное давление Нормальное ( 7,8 ммоль/л или >300 мг/дл)
Употребление алкоголя Отсутствие употребления или минимальный прием Легкое злоупотребление Начальная стадия алкоголизма Тяжелая стадия алкоголизма
ИМТ (кг/м²) Нормальный (18,5-24,9) Небольшой лишний вес (25-26,9) Средний избыточный вес (27-29,9) Ожирение (>30)
Физическая активность Нормальная (1 ч энергичной активности не реже 3 раз в неделю) Слегка сниженная (1 ч энергичной активности 1-2 раза в неделю) Средне низкая (менее 1 ч энергичной активности 1 раз в неделю) Минимальная (практически отсутствие энергичной активности)

Если ваш общий балл находится в пределах 1-4, у вас низкий риск (но вероятность на 5-10% выше, чем у другого человека того же возраста без факторов риска, например, с общим балом 0). Сумма в 5-9 баллов указывает на умеренно низкий риск, сумма 10-13 баллов означает средний риск возникновения церебрального заболевания (около 20% вероятности), сумма в 14 или более баллов представляет высокий риск развития инсульта (более 40% вероятности).

Ишемический и геморрагический инсульт

Ишемический инсульт часто возникает с внезапным (при эмболии) или по-разному быстрым началом, тенденцией к улучшению симптомов. У пациентов с геморрагическим инсультом чаще наблюдается разная скорость развития с ухудшением симптомов, головной болью, рвотой, нарушением сознания.

Ишемический инсульт

Ишемический инсульт возникает при нарушении кровоснабжения определенной области, присутствующем в течение достаточно длительного периода времени. Факторы риска ишемического инсульта включают:

  • закупорку снабжающей мозг артерии (чаще всего при сосудистом атеросклерозе или эмболии);
  • резкое увеличение артериального давления (при гипертонической болезни);
  • резкое снижение артериального давления (при сердечной недостаточности, шоковом состоянии, ВСД);
  • повышение вязкости крови.

К причинам, исходящим из указанных факторов, относятся:

  • артериальный тромбоз;
  • эмболия;
  • гипоперфузия.

Возникновению ишемии, как первичной, так и повторной, способствуют различные сосудистые нарушения, кроме того, факторы риска развития ишемического инсульта могут комбинироваться.

На фоне гипертонии часто возникает лакунарный инсульт, причина которого – поражение перфорантных мозговых сосудов.

Артериальный тромбоз

Артериальный тромбоз – это процесс, при котором происходит свертывание крови с формированием тромба, т.е. сгустка. Наиболее распространенным является тромбоз мозговой артерии или сосудов головного мозга. Он развивается постепенно, обычно медленно, человек изначально испытывает временные симптомы болезни (покалывание, низкую подвижность, расстройства речи и т.д.). Все эти признаки могут быть кратковременными, но они свидетельствуют о вероятности инсульта.

Читайте также:  Задет глазной нерв инсульт

Эмболия

Особенность эмболии (эмбол – инородное тело в кровеносном сосуде, например, кусок кровяного сгустка, частицы жира, воздуха), в отличие от тромбоза, – это внезапное, очень быстрое начало. Эмбол совершенно неожиданно, в большинстве случаев без предшествующих проблем и продрома, высвобождается в кровоток, по которому достигает мозговой артерии, которую закупоривает. Результат такой же, как и при тромбозе. Часть мозга не получает достаточно кислорода и других питательных веществ.

Системная гипоперфузия

Системная гипоперфузия – это состояние, при котором по разным причинам ухудшается кровообращение. Это приводит к снижению количества крови, передаваемой головному мозгу. Иногда кровоснабжение снижается под порог, с которым мозг справляется путем авторегуляции. Как результат, возникает инсульт; группа риска включает людей с сердечными заболеваниями (нарушениями сердечного ритма – аритмией, брадикардией), склонных к колебаниям артериального давления. Иногда бывает так, что при попытке нормализовать повышенное давление, человек принимает значительные дозы антигипертензивных лекарств. Давление действительно быстро падает, но мозговые сосуды не могут приспособиться к нему, поэтому может произойти ятрогенная гипотензия, способная привести к церебральным атакам.

Системная гипоперфузия менее часто вызывается большой потерей крови, общей дегидратацией, легочными заболеваниями, от которых зависит подача кислорода.

Геморрагический инсульт

Речь идет о более серьезной проблеме, чем ишемия. Она вызывается разрушением мозговых сосудов, основной причиной является долгосрочная гипертония при отсутствии лечения.

Церебральный геморрагический инсульт вызывается кровотечением в мозг, и делится на 2 типа:

  • кровотечение в мозговую ткань (внутримозговое кровоизлияние);
  • кровотечение в пространство между поверхностью и мембраной мозга, покрывающей его (субарахноидальное кровоизлияние).

Геморрагические инсульты имеют более высокую смертность, чем ишемические, но, к счастью, они составляют относительно небольшой процент всех церебральных атак. На их долю приходится около 20% всех случаев болезни (около 10-15% составляют кровотечения в мозговую ткань и около 5% – субарахноидальные кровоизлияния).

С момента введения метода КТ они диагностируются чаще. Многие заболевания, ранее считавшиеся ишемическими, на самом деле геморрагические, что доказывает обследование с помощью КТ.

Наиболее распространенная причина заболевания – гипертония. Кровоизлияние чаще всего происходит в 2-х случаях:

  • при наступлении гипертонической болезни, когда меньшие артерии и сосуды еще не защищены гипертрофией среднего мышечного слоя сосудов, а внезапное повышение давления приводит к разрыву;
  • при продвинутой стадии гипертонической ангиопатии, когда сосуды изменяются гиалинозом, фибриноидным некрозом, микроаневризмами, а внезапные всплески давления (при повышенном напряжении, возбуждении) приводят к их разрывам.

Более редкая причина – кровотечение из-за антикоагулянтной терапии (искусственное понижение свертывания крови). Антикоагулянты часто используются при различных сосудистых заболеваниях, будь то артериальных или венозных, после инфаркта, причем в дозах, находящихся на границе риска. Поэтому, если человек принимает антикоагулянтное лекарство, даже при невыразительных проявлениях церебрального заболевания, лечение следует немедленно прекратить, сразу обратиться к врачу.

Дифференциальная диагностика определяется с помощью КТ. Кровоизлияния иногда имеют постепенный, невыразительный характер, что повышает их опасность. Еще реже происходят церебральные кровоизлияния при расстройствах крови у молодых гипертоников, людей, зависимых от кокаина и амфетамина. Даже опухоль мозга может изначально проявляться кровоизлиянием. Причиной кровотечения могут быть сосудистые мальформации, аневризмы. Они могут возникать в любом месте мозга.

Внутричерепное артериальное кровотечение обычно вызывается разрывом аневризмы, определенным заболеванием (в частности, гипертонией) или их сочетанием.

Факторы риска, не поддающиеся влиянию:

  • возраст (риск повышается после 40 лет);
  • наследование (инсульты или инфаркты в семье, унаследованное предрасположение к свертыванию крови);
  • пол (у мужчин инсульт регистрируется в 1,25 раза выше, чем у женщин);
  • диабет;
  • инсульт или инфаркт в личном анамнезе.

Профилактика или факторы, поддающиеся влиянию:

  • лечение гипертонии;
  • лечение сердечных заболеваний, нарушения сердечного ритма;
  • отказ от курения;
  • сокращение потребления алкоголя;
  • снижение уровня холестерина;
  • избегание стресса;
  • физическая активность;
  • избавление от избыточного веса;
  • употребление фруктов, овощей;
  • уменьшение потребления жирной и соленой пищи.

Как быстро распознать инсульт?

Самый легкий способ определить возникновение инсульта – это следующее общение с пострадавшим человеком:

  • попросите его улыбнуться – при церебральной атаке он этого не сделает;
  • попросите его сказать простое предложение – он будет говорить непонятно, бессвязно;
  • попросите его поднять обе руки – он либо вообще этого не сделает или сделает с большим усилием;
  • попросите его показать язык – он будет изогнутым.

Есть много факторов риска инсульта. Они включают сильное физическое напряжение или спортивную деятельность у людей, не привыкших к ней. Иногда риск повышает скачок давления при раздражении, страхе, половом акте и т.д. Опасным может быть продолжительное пребывание на солнце. Точно так же действует сильный кашель, давление при дефекации, высокая доза алкоголя.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector