При тромбоцитопении может быть инсульт

Тромбоциты и вирусная инфекция ( по материалам статьи Alice Assinger ., 2014)

Опубликовано вс, 01/03/2020 – 19:41

С эволюционной точки зрения клеточные медиаторы гемостаза и иммунной защиты не всегда были разделены. У беспозвоночных тип клеток, называемый гемоцитом, защищает хозяина от вторжения микробов, и эта же клетка также предотвращает потерю «крови» (т.е. гемолимфы) при повреждении, вызывая коагуляцию. У высокоразвитых видов гемостаз и иммунный ответ разделены, и лейкоциты возобновляют функции иммунного ответа, в то время как тромбоциты поддерживают гемостаз.

После эритроцитов тромбоциты являются второй по численности популяцией клеток в крови. Обычное количество тромбоцитов колеблется от 150000 до 450000 тромбоцитов на микролитр. Тромбоцитопения, которая представляет собой снижение количества тромбоцитов, вызванное либо снижением выработки тромбоцитов, либо увеличением разрушения тромбоцитов, связано с повышенным риском кровотечения.

Тромбоциты продуцируются в костном мозге мегакариоцитами, которые развиваются из гемопоэтических стволовых клеток. Вначале мегакариоциты подвергаются обязательной линии, затем следует эндомитоз, приводящий к полиплоидии. Полиплоидия – это состояние, при котором одна клетка содержит несколько наборов хромосом, и это представляет собой важный шаг в мегакариопоэзе. После эндоплазматического созревания мегакариоциты образуют проплатцеты, которые отрывают тысячи тромбоцитов и микрочастиц в кровоток. Мегакариопоэз запускается различными цитокинами (например, GM-CSF, IL-3, IL-6, IL-11, FGF4 и SDF-1), причем тромбопоэтин (TPO) является здесь наиболее важным. Тем не менее, TPO не только запускает развитие мегакариоцитов, но также выполняет важную роль в поддержании стволовых клеток.

Вирусы могут модулировать выработку тромбоцитов на разных этапах развития. Они способны влиять на профиль цитокинов хозяина, что приводит к изменению продукции ТРО в печени. Примеры этого включают в себя: вирус иммунодефицита обезьян (SIV), который запускает продукцию TPO посредством активизации фактора роста опухоли (TGF); вирус герпеса человека 6, который может препятствовать образованию колоний мегакариоцитов, индуцируемых ТРО; вирус герпеса человека 7, который ухудшает выживание и дифференцировку мегакариоцитов. Некоторые вирусы также напрямую влияют на выработку ТРО, разрушая ткани печени, как показано для вируса гепатита С. Результирующее снижение выработки ТРО приводит к задержке развития мегакариоцитов и снижению выработки тромбоцитов. Другие вирусы инфицируют стромальные клетки костного мозга и гематопоэтические стволовые клетки, что приводит к измененной выработке цитокинов и уменьшению числа клеток-предшественников, нарушая тем самым гематопоэз.

Вирус человеческого иммунодефицита (ВИЧ), цитомегаловирус (CMV), и HCV , как известно, вызывают “повторения” в мегакариоцитов и многие другие вирусы могут взаимодействовать с мегакариоцитами, модулировать их пролиферацию и функцию. Вирусная инфекция мегакариоцитов может усиливать апоптоз и снижать созревание и плоидность мегакариоцитов. Более того, было показано, что инфицированные вирусом мегакариоциты экспрессируют меньше поверхностного c-Mpl, который является рецептором для ТРО.

В течение десятилетий считалось, что эти две системы действуют независимо, но в последнее время эта концепция подвергается сомнению. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что границы между коагуляцией и иммунной защитой на самом деле не такие четкие, как первоначально предполагалось. Недавно была предложена новая концепция вовлечения иммунных клеток в гемостаз, называемая иммунотромбозом, которая предполагает функцию врожденных иммунных клеток при тромбозе. С другой стороны, важная роль тромбоцитов в иммунной реакции становится все более и более очевидным.

В 1882 году Биззозеро ( Bizzozero) открыл тромбоциты в качестве третьего морфологического элемента в крови и выяснил функцию этих клеток при гемостазе и тромбозе. Долгое время считалось, что тромбоциты и их содержание в гранулах в основном обеспечивают активацию системы коагуляции и рекрутирование других тромбоцитов для остановки кровопотери при повреждении. Было отмечено, что нежелательная активация тромбоцитов происходит в ответ на внутренние повреждения, например денудацию и эрозию поверхности эндотелия или разрыв атеросклеротической бляшки. Следовательно, предполагалось, что тромбоциты ответственны за стадии сердечно-сосудистых заболеваний, особенно, тогда, когда нестабильные тромбы закупоривают мелкие сосуды, тем самым нарушая снабжение кислородом целевых органов. Тем не менее, тромбоциты участвуют в гораздо большем количестве процессов, и они реагируют и взаимодействуют с гораздо большим количеством триггеров, чем первоначально предполагалось. Помимо своей центральной роли в гемостазе, тромбоциты модулируют воспалительные реакции и иммунные реакции путем прямого взаимодействия с лейкоцитами, а также эндотелиальными клетками и высвобождения растворимых медиаторов воспаления, которые усиливают рекрутирование лейкоцитов и запускают их активацию.

Тромбоциты также экспрессируют поверхностные рецепторы, такие как лектины, интегрины и toll-подобные рецепторы (TLR), что позволяет им напрямую взаимодействовать с несколькими патогенами. Кроме того, они экспрессируют рецепторы Fc, с помощью которых они могут распознавать иммунокомплексы. Таким образом, активация тромбоцитов не только происходит в ответ на повреждение и не ограничивается только гемостатические процессами , но и модулирует ответ хозяина и выживаемость вируса. Следовательно, потенциальные иммуномодулирующие побочные эффекты следует учитывать во время анти-тромбоцитарной терапии.

На сегодняшний день роль тромбоцитов в ответ на вторжение патогенов до конца не изучена. Взаимодействия тромбоцитов и микробов, по-видимому, полезны для хозяина из-за усиления иммунных реакций. Однако, предполагается, что взаимодействие тромбоцитов с патогенными микроорганизмами приносит пользу вирусу или бактериям, поскольку тромбоциты обеспечивают защиту от лейкоцитов, противовирусных агентов и антибиотиков. Кроме того, “липкость” тромбоцитов может ослаблять микроб-эндотелиальные взаимодействия и облегчать инфицирование с помощью механизмов, аналогичных тем, которые недавно были описаны для взаимодействий тромбоцитов с циркулирующими опухолевыми клетками.

Тромбоцитопения часто возникает после вирусных инфекций, и вирусы используют различные стратегии для снижения уровня циркулирующих тромбоцитов. Поскольку вирус-опосредованная тромбоцитопения часто является многофакторной и отличается между вирусными инфекциями, механизмы, с помощью которых вирусы запускают тромбоцитопению различны.

Несмотря на то, что тромбоцитопения, вызванная снижением продукции тромбоцитов, наблюдается на более поздних стадиях инфекции, быстро индуцированная тромбоцитопения в ответ на вирусные инфекции опосредуется усиленным разрушением тромбоцитов. Самый быстрый способ разрушения тромбоцитов происходит через прямое взаимодействие между тромбоцитами и вирусами. Взаимодействие тромбоцитов и вирусов может происходить через различные рецепторы и в основном опосредовано интегринами, поверхностными лектинами и TLR . Тромбоциты могут связывать CMV через TLR2, который запускает активацию и дегрануляцию тромбоцитов и приводит к усиленному взаимодействию тромбоцитов с нейтрофилами. Недавно было показано, что вирус энцефаломиокардита (EMCV) взаимодействует с TLR7 тромбоцитов, что также приводит к дегрануляции тромбоцитов и прямым взаимодействиям тромбоцитов и нейтрофилов . Фрагменты тромбоцитов впоследствии фагоцитируются нейтрофилами, что способствует снижению количества тромбоцитов.

Ротавирус использует рецептор коллагена GPIa / IIa для связывания с тромбоцитами , тогда как хантавирус и аденовирусы взаимодействуют с тромбоцитами через рецептор фибриногена GPIIb / IIIa. Однако GPIIb / IIIa, по-видимому, не является уникальным рецептором взаимодействия тромбоцитов с аденовирусом, так как ингибирование GPIIb / IIIa не изменяет интернализацию аденовирусов тромбоцитами. Кроме того, инфицированные хантавирусом эндотелиальные клетки могут связываться с покоящимися тромбоцитами через GPIIb / IIIa , что приводит к активации и клиренсу тромбоцитов, но также может влиять на проницаемость сосудов.

GPIIb / IIIa является наиболее распространенным тромбоцитарным интегрином и отображает двунаправленные сигнальные функции. Передача сигналов изнутри наружу, которая положительно регулируется различными агонистами тромбоцитов, опосредуется внутриклеточными межбелковыми взаимодействиями и биохимическими реакциями, которые регулируют сродство GPIIb / IIIa. Эти внутриклеточные процессы, запускающие активацию GPIIb / IIIa, являются сложными и включают рекрутирование талина, который разделяет субъединицы GPIIb и GPIIIa, и kindlins, которые участвуют в активации GPIIb / IIIa , независимо от рекрутирования талина. Кроме того, субъединица G белка Gα 13 напрямую связывается с цитоплазматическим доменом GPIIIa и способствует связыванию лиганда с GPIIb / IIIa .

Передача сигналов извне через связывание рецептора способствует полимеризации актина и распространению тромбоцитов и, таким образом, может усиливать прикрепление вируса к эндотелиальным клеткам, но также способствует клиренсу тромбоцитов.

Читайте также:  Амнезия в результате инсульта

Взаимодействие вируса Эпштейна-Барр (EBV) с тромбоцитами происходит через рецептор комплемента 2 (CR2) . ВИЧ и вирус денге активируют тромбоциты, связываясь с рецепторами лектина, такими как семейство лектиновых доменов С-типа 2 (CLEC-2) и клеточно-специфическая межклеточная адгезия, молекула 3-захватывая неинтегрин (DC-SIGN). Тромбоциты и / или мегакариоциты могут далее взаимодействовать с белками оболочки ВИЧ через C-X-C-рецептор хемокинов типа 4 (CXCR4) или через хемокиновый (C-C мотив) лиганд (CCL) 3 (MIP-1α) и 5 ​​(RANTES) . Тем не менее, ВИЧ-1 меняет свое использование корецептора с CCR5 на CXCR4 только после многих лет инфекции, и это изменение рецептора представляет собой переход к не-CD4-зависимой активации тромбоцитов на поздних стадиях заболевания. Кроме того, тромбоциты экспрессируют специфический для вируса Коксаки рецептор Коксаки-аденовируса (CAR), а HCV взаимодействует с тромбоцитами через рецептор коллагена GPVI.

Эти прямые взаимодействия часто приводят к активации тромбоцитов и адгезии активированных тромбоцитов к лейкоцитам. Связывание тромбоцитов с нейтрофилами вызывает фагоцитоз тромбоцитов , а сама активация тромбоцитов способствует клиренсу тромбоцитов в селезенке и печени.

Однако тромбоциты активируются не только прямым взаимодействием с вирусами. Механизмы защиты хозяина в ответ на вирусные инфекции также могут приводить к активации тромбоцитов. Например, многие вирусные инфекции приводят к системному воспалению, которое, в свою очередь, запускает активацию тромбоцитов и уменьшает продолжительность жизни тромбоцитов. Среди прочего, инфекция вирусом гриппа, риновирусом и ЦМВ приводит к повышенной регуляции цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), в клетках-мишенях.

Эти цитокины могут активировать тромбоциты, что приводит к взаимодействиям тромбоцитов с лейкоцитами, которые способствуют активации лейкоцитов и эндотелия, дополнительно усиливая активацию тромбоцитов и улучшая их клиренс с помощью макрофагов селезенки или клеток Купфера в печени . Например, моноциты, которые встречаются с вирусом денге, начинают генерировать фактор активации тромбоцитов (PAF), который является липидным медиатором, который запускает активацию тромбоцитов. Это приводит к усилению апоптоза тромбоцитов и ускоряет клиренс тромбоцитов при вторичной инфекции денге .

Несколько вирусных инфекций активируют каскад коагуляции посредством индукции экспрессии тканевого фактора (TF) в клетках-мишенях. Генерация тромбина активированным каскадом коагуляции вызывает активацию тромбоцитов и последующий клиренс посредством передачи сигналов рецептора, активирующего протеазу (PAR). PAR на тромбоцитах, эндотелиальных клетках и лейкоцитах являются важными модуляторами во время вирусных инфекций, которые модулируют врожденные иммунные ответы и оказывают положительное и отрицательное влияние на TLR-зависимые ответы.

Тромбоциты также распознают вирусные частицы, покрытые иммуноглобулинами через их рецептор FcγRII, что приводит к опосредованной рецептором Fc активации, агрегации и клиренсу тромбоцитов . Опосредованная FcγRII активация тромбоцитов зависит от взаимодействия IgG и GPIIb / IIIa и включает механизмы обратной связи ADP и тромбоксана A 2 (TxA 2 ), вызывающие агрегацию тромбоцитов, которая дополнительно усиливается CXCL4

Кроме того, было показано, что выработка B-лимфоцитами антител против некоторых вирусов влияет на выживание тромбоцитов. Эти антитела, которые обычно нацелены на поверхностные гликопротеины вирусов, проявляют перекрестную реактивность с поверхностными интергринами тромбоцитов, такими как GPIIb / IIIa или GPIb-IX-V. Эта так называемая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP) или тромбоцитопения, вызванная аутоантителами тромбоцитов, была описана для HCV, ВИЧ, CMV, EBV, хантавируса, вируса ветряной оспы, вирусов герпеса и тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса. Кроме того, разрушение тромбоцитов в ответ на вирусные инфекции может происходить из-за нарушения давления в воротной вене и повышенной секвестрации тромбоцитов увеличенной селезенкой, как в случае инфекции вирусом.

Тромбоцитопения в ответ на вирусные инфекции часто является многофакторной. При вирусном гепатите тромбоцитопения вызывается тромбоцитарными антителами к гликопротеину , а также иммунными комплексами, связанными с поверхностью тромбоцитов. В случае HCV тромбоцитопению можно обратить, используя селективный агонист рецептора тромбина, что указывает на то, что коагуляция, воспаление и активация тромбоцитов играют роль в вызванном HCV снижении количества тромбоцитов. HCV также косвенно влияет на мегакариопоэз. HCV-индуцированная дисфункция печени приводит к снижению продукции TPO, что, в свою очередь, приводит к нарушению продукции тромбоцитов в костном мозге. Восстановление уровней ТРО и увеличение количества тромбоцитов после успешной трансплантации печени у людей, инфицированных HCV, подчеркивает важность этого механизма при тромбоцитопении, вызванной HCV. Кроме того, портальная гипертензия приводит к активации тромбоцитов и сокращает выживаемость тромбоцитов из-за увеличения секвестрации селезеночных тромбоцитов . Однако лечение, направленное на реверсирование портальной гипертензии, не всегда корректировало тромбоцитопению.

Тромбоцитопения, вызванная вирусом иммунодефицита человека, обусловлена ​​несколькими механизмами. Вкратце, ВИЧ приводит к нарушению выживания мегакариоцитов костного мозга и их предшественников. ВИЧ также уменьшает количество и активность клеток-предшественников человека и уменьшает созревание и плоидность мегакариоцитов. Поверхностный гликопротеин ВИЧ gp120 приводит к усилению апоптоза мегакариоцитов in vitro из-за увеличения TGFβ и подавления индуцирующего пролиферацию члена 13 суперсемейства лигандов фактора некроза лигандов (TNFSF13). Кроме того, gp120 взаимодействует с CD4, который экспрессируется незрелыми мегакариоцитами, которые также экспрессируют CCR5, и приводит к их инфекции. Кроме того, ВИЧ-инфекция мегакариоцитов может привести к снижению экспрессии рецептора ТРО (c-Mpl).

При инфицировании вирусом денге продуцирование тромбоцитов нарушается подавлением мегакариопоэза через инфицирование кроветворных клеток-предшественников или косвенно через измененные уровни цитокинов в костном мозге из-за нарушения функции стромальных клеток. Тромбоциты от пациентов с инфекцией денге имеют признаки активации, митохондриальной дисфункции и усиленного апоптоза, которые могут способствовать возникновению тромбоцитопении. Кроме того, усиленное разрушение тромбоцитов происходит из-за перекрестной реакции тромбоцитов с антителами против вируса денге. Индуцированный вирусом денге неструктурный белок-1 (NS-1) вызывает опосредованный комплементом лизис тромбоцитов и тем самым еще больше ускоряет тромбоцитопению. NS-1 также может активировать эндотелиальные клетки и приводит к увеличению проницаемости сосудов и дальнейшей активации тромбоцитов. Инфицированные вирусом денге пациенты обнаруживают повышенный уровень E-селектина на поверхности своих эндотелиальных клеток, что способствует адгезии и клиренсу тромбоцитов, а также усиленной активации каскада коагуляции.

Инфекция Arenaviruses вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) или вирусом Junin приводит к тромбоцитопении и снижению индуцированных агонистом реакций тромбоцитов у мышей. Как следствие, истощение тромбоцитов у LMCV-инфицированных мышей приводит к летальной геморрагической анемии. Этот эффект вызван уменьшением реакции тромбоцитов, а не только падением количества тромбоцитов. Было установлено, что лежащий в основе механизм изменения продукции тромбоцитов и снижения их реактивности зависит от индуцированной вирусом продукции интерферона (IFN) α / β.

Вирус Джунина в основном заражает CD34 +клетки не являются мегакариоцитами, но ухудшают образование пропеллетов и высвобождение тромбоцитов посредством передачи сигналов IFNα / β-рецептора. Передача сигналов IFNα / β-рецептора представляет собой важный паракринный репрессор мегакариопоэза, который непосредственно ингибирует передачу сигналов, индуцированную TPO, посредством индукции супрессора передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS-1), индукции 2’5′-олигоаденилатсинтетазы (OAS) и снижение экспрессии ядерного фактора эритроида 2 (NF-E2).

Хантавирус может напрямую взаимодействовать и активировать тромбоциты через GPIIb / IIIa , а инфицирование мегакариоцитов хантавирусом вызывает активацию молекул человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса 1 на поверхности мегакариоцитов, что приводит к цитотоксическим опосредованным Т-лимфоцитами разрушение мегакариоцитов.

Вирусы также обладают ферментами, которые могут модулировать функции тромбоцитов. Например, вирус гриппа обнаруживает нейраминидазу (сиалидазу), которая гидролизует концевые остатки сиаловой кислоты из рецепторов клетки-хозяина и тем самым уменьшает продолжительность жизни тромбоцитов путем нацеливания на тромбоциты для быстрого клиренса в печени и селезенке. В качестве другого примера было показано, что миковирусная нейраминидаза снижает продолжительность жизни тромбоцитов путем расщепления сиаловой кислоты в мембране тромбоцитов . Помимо влияния на продолжительность жизни тромбоцитов, нейроаминидаза также изменяет плоидность мегакариоцитов, а также морфологию и размер тромбоцитов. Вирус Ньюкасла может непосредственно разрушать мембрану тромбоцитов, что приводит к лизису тромбоцитов . Человеческий парвовирус 19 не может размножаться в мегакариоцитах, но вызывает снижение количества тромбоцитов в результате активации тромбоцитов.

Читайте также:  Год после инсульта рука не действует

Несмотря на его влияние на образование ТРО, прямое взаимодействие нечеловеческого SIV с тромбоцитами приводит к образованию агрегатов тромбоцитов-моноцитов, что способствует дифференцировке моноцитов в более воспалительный фенотип. Кроме того, активация тромбоцитов запускает клиренс тромбоцитов, когда тромбоциты распознаются макрофагами в селезенке, что приводит к быстрому снижению количества тромбоцитов.

В настоящее время неясно, могут ли и в какой степени вирусы или хозяин извлечь пользу из тромбоцитопении. Было высказано предположение, что подавление гематопоэза, например, при вирусной инфекции денге может играть защитную роль для микроокружения, ограничивая повреждение при удалении инфицированных клеток.

Прямое взаимодействие между тромбоцитами и вирусами наблюдается при различных вирусных инфекциях и может быть подтверждено исследованиями in vitro . Взаимодействия, приводящие к активации тромбоцитов, не только приводят к усилению клиренса тромбоцитов, но и устранение вирусных тромбоцитов также способствует клиренсу вирусных частиц. Активация тромбоцитов в ответ на прямое и косвенное взаимодействие с вирусами приводит к активации и дегрануляции тромбоцитов. Α-гранулы тромбоцитов обеспечивают опосредуемые тромбоцитами механизмы защиты хозяина, поскольку они содержат киноцидины и микробицидные белки, важные для противовирусной защиты хозяина. Киноцидины обладают иммуномодулирующими функциями, включая хемотаксис и активацию различных иммунных клеток. Они могут различать клеточные мембраны хозяина и патогена и разные микробные спектры в различных условиях рН. Тромбин, который образуется при воспалении и повреждении, может протеолитически расщеплять киноцидины и антимикробные пептиды тромбоцитов, что приводит к продуктам расщепления с более сильным и широким спектром противомикробной активности. Патогены могут также расщеплять киноцидины на разных сайтах, что потенциально приводит к их инактивации.

Наиболее распространенным тромбоцитарным киноцидином является фактор тромбоцитов 4 (PF-4 / CXCL4). CXCL4 высвобождается в кровоток при повреждении тканей, воспалении, окислительном стрессе или стимуляции патогенов, таких как взаимодействия тромбоцитов и вирусов. CXCL4 был идентифицирован как ингибитор ВИЧ-1 широкого спектра действия и подавляет заражение ВИЧ-1 Т-лимфоцитами посредством стерического ингибирования путем связывания CXCL4, проксимального с сайтом связывания CD4 на gb120.

Другими важными хемокинами, выделяемыми при вирусных инфекциях в защите хозяина, являются CCL5 и CCL3. CCL5 и CCL3 были идентифицированы как основные факторы, подавляющие ВИЧ, продуцируемые цитотоксическими Т-лимфоцитами, а также CCL5 и CCL3, происходящие из тромбоцитов, могут играть роль в этом процессе. В настоящее время неясно, является ли влияние CCL5 на ингибирование ВИЧ-инфекции следствием возмущения вирусной оболочки и / или конкурентного связывания с его рецепторами (прежде всего CCR5) . ВИЧ gp41 способен снижать высвобождение CCL5 из ​​тромбоцитов, тем самым непосредственно противодействуя противовирусному ответу тромбоцитов . В то время как CXCL4 главным образом происходит от тромбоцитов, CCL5 может высвобождаться различными типами клеток, и действительно, было показано, что различные вирусы вызывают высвобождение CCL5.

CCL5 также участвует в вирусных заболеваниях легких . Он представляет собой важный хемокин во время развития и разрешения реакции лейкоцитов в легких на инфекцию вируса гриппа А у мышей. Взаимодействие CCL5 с его рецептором CCR5 обеспечивает антиапоптотический сигнал для макрофагов во время инфекции вирусом гриппа и важно для выживания клеток при вирусных инфекциях. CCL5 играет разностороннюю роль в инфекции HCV, поскольку он модулирует воспалительные реакции и повреждение тканей, а также индуцирует активацию T-лимфоцитов-хелперов 1-го типа (Th1).

После активации тромбоциты высвобождают β-дефензины, которые, как было показано, нейтрализуют различные вирусы. Также было продемонстрировано, что тромбоцитарные антимикробные пептиды PD3 (KNGRKLCLDLQAALY) и PD4 (AALYKKKIIKKLLES), являющиеся молекулами, происходящими из α-гранул тромбоцитов, могут эффективно снижать вирусные титры вируса коровьей оспы. Другие антимикробные пептиды, полученные из тромбоцитов, например тимозин бета 4, CXCL7 или продукты расщепления антимикробных пептидов (фибринопептид A и B, тромбоцидины), не оказывают прямого действия против вирусных инфекций, но могут предотвратить хозяина от бактериальных суперинфекций .

Наибольшее количество серотонина в крови хранится в плотных гранулах тромбоцитов, которые также выделяются при активации тромбоцитов. Было установлено, что серотонин является важным медиатором регенерации печени, а также обеспечивает раннюю стимуляцию Т-лимфоцитов. Кроме того, дегрануляция тромбоцитов приводит к поверхностной экспрессии P-селектина, который является частью внутренней мембраны α-гранул, которая сливается с наружной мембраной тромбоцитов при экзоцитозе гранул. P-селектин взаимодействует со своим контррецептором P-селектина гликопротеиновым лигандом-1 (PSGL-1), который конститутивно экспрессируется на поверхности лейкоцитов. Взаимодействие тромбоцитов с лейкоцитами опосредует иммунные ответы во время вирусных инфекций. Прямое взаимодействие с тромбоцитами приводит к активации лейкоцитов, что приводит к усилению фагоцитоза и реактивной продукции кислорода нейтрофилами, а также образованию внеклеточной ловушки нейтрофилов. Взаимодействие тромбоцитов с моноцитами приводит к повышенной активации и дифференцировке и повышает поверхностную экспрессию моноцитов TF и ​​образование микрочастиц.

В ответ на CMV и EMCV взаимодействие тромбоцитов и вируса приводит к стимуляции TLR, которые запускают дегрануляцию тромбоцитов и быстрое прямое взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов . Следует отметить, что тромбоциты снижают количество EMCV в зависимости от TLR7 и способствуют выживанию хозяина, в то время как протромботические последствия взаимодействия TLR7 и EMCV в тромбоцитах не наблюдаются. Тромбоциты рекрутируют дендритные клетки в места повреждения или инфекции, а продукты, выделяемые из тромбоцитов, способствуют созреванию дендритных клеток и повышают их антигенпрезентирующую способность. Взаимодействие тромбоцитов с лейкоцитами и модуляция функций лейкоцитов могут быть дополнительно ускорены связыванием лиганда CD40 (CD40L / CD154) с CD40. Тромбоциты экспрессируют и секретируют (растворимый) CD154, вызывая тем самым реакцию хозяина и усиливая воспаление.

Тромбоциты напрямую взаимодействуют с Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами и модулируют их функцию посредством прямого межклеточного взаимодействия, а также растворимых медиаторов. Высвобождаемые тромбоцитами CXCL4 и CCL5 усиливают про- и противовоспалительную продукцию цитокинов Т-лимфоцитами . CXCL4 представляет собой важный медиатор в дифференцировке Т-клеток, что приводит к увеличению регуляторных Т-лимфоцитов и ограничивает дифференцировку Th17. Тромбоциты дополнительно усиливают опосредуемое Т-лимфоцитами формирование зародышевого центра, и они могут независимо активировать специфические для аденовируса IgG с помощью CD154. Связывание покрытых IgG вирусов вызывает экспрессию тромбоцитов CD154 и CCL5, что, в свою очередь, вызывает защитный иммунитет, опосредованный Т-клетками.

Обнаружено, что тромбоциты у мышей, инфицированных вирусом лимфоцитарного хориоменингита, ответственны за эффективные ответы цитотоксических Т-клеток, которые зависят от тромбоцитов GPIIIa (CD61) и CD154. Взаимодействие Т-лимфоцитов с тромбоцитами также приводит к активации тромбоцитов, что усиливает высвобождение CCL5. Было показано, что у мышей, инфицированных вирусом гепатита B (HBV), тромбоциты ответственны за внутрипеченочное накопление вирус-специфических цитотоксических T-лимфоцитов и опосредуют приток цитотоксических T-клеток в ткань печени через P-селектин, который усиливает клиренс вируса, но также и повреждение тканей . Далее было показано модель инфекции LCMV, что снижение количества тромбоцитов приводит к некротическому разрушению спленоцитов. Это влияет на врожденный и адаптивный иммунитет и приводит к неконтролируемой репликации LCMV , что указывает на то, что тромбоциты необходимы для поддержания выживаемости спленоцитов.

На сегодняшний день остается неясным, выгодны ли взаимодействия тромбоцитов с вирусом для хозяина или вируса. . Например, ВИЧ усваивается тромбоцитами, что приводит к укрытию вирусных частиц от иммунной системы хозяина и позволяет распространяться по всему организму. Более того, в ответ на взаимодействие с ВИЧ тромбоциты активируются и выделяют CCL5, что приводит к рекрутированию высокочувствительных клеток-мишеней, таких как Т-лимфоциты и моноциты. Для вируса гриппа было продемонстрировано, что тромбоциты служат переносчиком вируса в кровотоке. Также было показано, что HCV использует тромбоциты в качестве безопасной транспортной системы для достижения печени, где активация тромбоцитов дополнительно улучшает взаимодействие тромбоцитов и клеток печени. Это взаимодействие продлевает время потенциального заражения ткани печени вирусом .

Читайте также:  Инсульт можно ли двигаться

Опосредованная вирусом активация тромбоцитов и последующее выделение цитокинов из тромбоцитов не только защищает хозяина, но также может иметь нежелательные последствия для хозяина. Хотя в нескольких сообщениях указывается, что CXCL4 является широким спектром средств подавления ВИЧ-инфекции, в одном сообщении указывается, что CXCL4 тромбоцитов может также способствовать заражению макрофагов человека ВИЧ-1 и потенцировать репликацию вируса. Кроме того, было показано, что CXCL4 опосредует фиброз печени на экспериментальных моделях мышей, что указывает на то, что этот хемокин может играть роль в опосредованном тромбоцитами ускорении вызванного гепатитом фиброза печени. Полученный из тромбоцитов серотонин приводит к задержке проникновения активированных цитотоксических Т-лимфоцитов в печень, что замедляет вирусный контроль и поддерживает персистенцию вируса в печени. Это приводит к усилению вирусопатологической иммунопатологии. Предполагается, что инфекция мегакариоцитов и последующая модуляция функции тромбоцитов ЦМВ являются причиной недостаточности трансплантата при аллергенной трансплантации костного мозга.

Первичный и вторичный гемостаз работают плотно вместе. Дисбаланс одной из систем приводит к нарушению функции другой. Активация каскада коагуляции наблюдалась при различных вирусных инфекциях, включая ВИЧ, инфекцию денге и вирус Эбола, и может обеспечить механизм защиты хозяина для ограничения распространения патогенных микроорганизмов. Изменения в активации каскада коагуляции и модуляции количества и функции тромбоцитов, которые также наблюдаются при вирусных инфекциях, приводят к повышенному риску диссеминированного сосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоза глубоких вен (ТГВ) и кровоизлияний у инфицированных пациентов. Тромбоцитопения является распространенным результатом вирусных инфекций и связана с повышенным риском кровотечения. Приблизительно 10% ВИЧ-положительных пациентов и до 60% пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) страдают от тромбоцитопении, которая может привести к тяжелым кровотечениям у этих пациентов. При многих вирусных инфекциях функция тромбоцитов и агрегация в ответ на различные агонисты уменьшаются, вызывая осложнения кровотечения при вирусных геморрагических лихорадках. Вспышки последних приводят к гибели тысяч людей каждый год и вызваны различными РНК-вирусами с оболочкой, которые включают Arenaviridae (например, вирус Lassa), Bunyaviridea (например, hantavirus),Filioviridae (например, вирус Марбург и Эбола) и Flaviviridae (например, вирус денге).

Следует отметить, что недавно было показано, что уменьшение количества тромбоцитов более чем на 85% необходимо для возникновения кровоизлияний, что указывает на то, что очень низкий процент тромбоцитов достаточен для поддержания целостности сосудов. На модели LCMV было продемонстрировано, что даже у тяжелых мышей с тромбоцитопенией развиваются только локальные кровоизлияния в местах воспаления, и что LCMV-зависимые кровотечения являются результатом дисфункции тромбоцитов, вызванной передачей сигналов IFNα / β. У мышей, у которых отсутствует функциональный рецептор IFNα / β, наблюдается менее выраженная анемия и кровоизлияния из-за восстановленной способности к агрегации тромбоцитов во время инфекции LCMV. Это указывает на то, что дисфункция тромбоцитов имеет более выраженные эффекты, чем тромбоцитопения при этих патологиях. Следует отметить, что многие вирусы VHF ингибируют функцию тромбоцитов. Вирус Джунина, вызывающий аргентинскую геморрагическую лихорадку, вызывает зависимое от передачи сигналов IFNα / β снижение продукции и функции тромбоцитов. Вирус Эбола также вызывает увеличение IFNα, что коррелирует с увеличением летальности. Инфекция Эбола также вызывает экспрессию TF, которая связана с геморрагической лихорадкой Эбола. Хантавирус и лассавирус также отменяют реакции тромбоцитов через плазменное ингибирование и / или прямое взаимодействие тромбоцитов.

Хотя тромбоцитопения часто наблюдается у пациентов с инфекциями денге, кровотечения редки. Однако, если кровотечение действительно происходит, это связано с высоким риском смертности. Следует отметить, что у пациентов, инфицированных вирусом денге, количество тромбоцитов не предсказывает риск кровотечения. Однако системная активация тромбоцитов может вносить вклад в прокоагуляционное состояние у этих пациентов, у которых часто развивается ДВС-синдром. Кроме того, повышенная активация тромбоцитов связана с утечкой плазмы. Инфекция гриппа H1N1 усиливает активацию циркулирующих тромбоцитов и приводит к увеличению числа случаев тромбоза.

В соответствии с наблюдением, что дисфункция тромбоцитов увеличивает риск кровоизлияний и, следовательно, смертности, было продемонстрировано, что фармакологическое ингибирование тромбоцитов или каскада коагуляции увеличивает смертность H1N1-инфицированных мышей . Таким образом, лечение аспирином, которое ингибирует активацию тромбоцитов посредством ингибирования циклооксигеназы и последующей продукции TxA 2 , предположительно изменило частоту и серьезность пандемии гриппа в 1910-х годах. Взятые вместе, вирусы могут либо усиливать активацию тромбоцитов, приводя к протромботическим явлениям, либо уменьшать реакцию тромбоцитов, что приводит к осложнениям кровотечения. Количество тромбоцитов, по-видимому, недостаточно для прогнозирования неблагоприятных эффектов тромбоцитов, и такие параметры, как активация и реактивность тромбоцитов, могут быть более точными для прогнозирования риска тромботических заболеваний или кровотечений у пациентов.

Тромбоциты ответственны за летальные последствия сердечно-сосудистых заболеваний, но появившиеся данные свидетельствуют о том, что они также играют роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза. Несколько вирусов были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в атеросклеротических бляшках были обнаружены вирус простого герпеса (ВПГ), ВИЧ, ЦМВ, ВГС, ВЭБ, а также ДНК и / или белок гриппа. Большие когортные исследования показывают, что серопозитивность к ЦМВ или ВГС представляет собой независимый маркер риска сердечно-сосудистых заболеваний , тогда как другие исследования не смогли подтвердить это наблюдение. ЦМВ и ВГС также связаны с увеличением частоты отторжения трансплантата, рестенозом после коронарной ангиопластики и сосудистым склерозом трансплантата, что указывает на то, что латентный вирус активируется во время иммуносупрессии и способствует неблагоприятным воздействиям.

В исследованиях на животных ЦМВ увеличивал приток Т-лимфоцитов в бляшки и экстравазацию нейтрофилов, что дополнительно подтверждается наличием тромбоцитов. Инфекция вируса гриппа коррелирует с острыми коронарными синдромами и инфарктом миокарда, в то время как серопозитивность гриппа и сердечно-сосудистые заболевания не показывают четкой корреляции . Эксперименты на животных показали, что грипп вызывает воспалительные и тромботические реакции в атеросклеротических бляшках и меняет защитную роль липопротеинов высокой плотности. Оба механизма могут модулировать функцию и реактивность тромбоцитов.

Существует некоторое расхождение в отношении достоверности данных, касающихся инфекции ВПГ и сердечно-сосудистых заболеваний, и, несмотря на ее провоспалительные реакции, наблюдается отрицательная связь между инфекцией ВПЧ и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Более того, связь между ВИЧ-инфекцией и сердечно-сосудистыми заболеваниями остается противоречивой, и сама антиретровирусная терапия изменяет функцию тромбоцитов и представляет собой независимый фактор риска развития атеросклероза. Необходимы дальнейшие исследования для оценки вклада тромбоцитарных взаимодействий в сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось, что тромбоциты и их высвобождаемые продукты прямо и косвенно подавляют инфекцию, а также поддерживают устойчивость вируса в ответ на определенные вирусы, делая тромбоциты обоюдоострым мечом при вирусных инфекциях. Тромбоциты участвуют в различных осложнениях в ответ на вирусную инфекцию, но также играют ключевую роль в сохранении адекватных ответов хозяина. Тромбоцитопения является распространенным осложнением при нескольких вирусных инфекциях, и вирусы применяют различные стратегии для опосредования распада тромбоцитов. Вопрос о том, является ли тромбоцитопения вирусной стратегией для уклонения от иммунных ответов или имеет ли она защитные функции для хозяина, по-видимому, зависит от варианта вируса и лежащей в основе патологии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять роль тромбоцитов в вирусных инфекциях и получить четкое представление о влиянии анти-тромбоцитарной терапии при вирусных инфекциях. Эти исследования помогут нам предсказать пользу или недостаток тромбоцитов и их ингибирование при вирусных инфекциях.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector