Влияние гомоцистеина на развитие инсульта

Влияние гомоцистеина на развитие инсульта

РОЛЬ ГОМОЦИСТЕИНА В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТОВ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

ГБОУ ВПО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, кафедра психиатрии и неврологии ИДПО, Россия, г. Воронеж

Аннотация. В мире ежегодно инсульт поражает около 6 млн. человек, а в России – более 450 000 . , т.е. каждые 1,5 минуты кто-то из наших соотечественников впервые переносит инсульт [1]. Одной из негативных тенденций является нарастание частоты мозгового инсульта среди лиц молодого возраста (МВ), которая колеблется, по данным разных исследователей, от 2,5 до 10% всех инсультов в популяции. Мужчины и женщины МВ (до 45 лет) являются социально значимой частью в силу активной занятости во многих сферах деятельности и перспектив воспроизводства народонаселения. Летальность в острой стадии ишемического инсульта (ИИ) в молодом возрасте составляет до 7%, при геморрагическом инсульте от 17 до 26% . При этом, среди таких больных, возвращаются к труду только около 40% [2].

Мозговой инсульт у лиц молодого возраста из разряда казуистики стал повседневной реальностью. Возникают существенные трудности в выявлении причины инсульта у лиц МВ, его диагностики, а также возможной профилактики. Так, особое внимание в последние годы привлекают сведения о влиянии высоких уровней гомоцистеина (ГЦ) на развитие эндотелиальной дисфункции и супрессию антикоагулянтной системы, что имеет важнейшее значение для развития ишемических инсультов у лиц молодого возраста [3].

Ключевые слова: ишемический инсульт, молодой возраст, гомоцистеин, гипергомоцистеинемия.

История изучения гомоцистеина. В 1932 году выдающийся американский биохимик, лауреат Нобелевской премии Винсент Дю Виньо синтезировал новую, неизвестную ранее аминокислоту путем воздействия на метионин серной кислотой. В 1933 году был описан клинический случай слабоумия, дистопии хрусталика, пороков развития скелета у 8-летнего мальчика. Ребенок погиб от ишемического инсульта. На вскрытии патологоанатом Трейси Меллори выявил резкое сужение просвета сонных артерий из-за множества атеросклеротических бляшек — «это был атеросклероз, который можно обнаружить у пожилых людей». Примечательно, что в 1965 году у племянника этого ребенка диагностирована гипергомоцистеинурия. Позже, в 1968 году был описан случай гомоцистеинурии у 2-месячного ребёнка, вызванной дефектом метионинсинтетазы. На вскрытии было обнаружено атеросклеротическое поражение всех крупных артерий. Эти случаи заинтересовали сотрудника Национального института здравоохранения США Килмера Мак-Калли, который в 1969 году впервые высказал предположение о роли гомоцистеина в развитии цереброваскулярных заболеваний. Тогда же стали проводиться популяционные исследования, связанные с гипергомоцистеинемией [4].
Что же такое гомоцистеин. Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, синтезируемую эндогенно из метионина. ГЦ не является витамином и не входит в состав белков организма человека. Обмен гомоцистеина основан на двух биохимических константах — реметилировании и транссульфировании, именно баланс между этими механизмами и определяет его уровень. Для функционирования обоих путей необходима достаточная концентрация витаминов B1, B6, B12 и фолиевой кислоты, которые выступают как коферменты в реакциях реметилирования и транссульфирования [4].

К патологическому накоплению ГЦ могут приводить как генетически детерминированные дефекты в ферментах, участвующих в вышеперечисленных реакциях, так и недостаток витаминов В1, В6, В12 и фолиевой кислоты в пищевом рационе. При исследовании полиморфизма по гену метилентетрагидрофолатредуктазы установлено, что у 10–16 % популяции наблюдается гомозиготность по данному варианту, и это характеризуются повышенным содержанием гомоцистеина. Недостаточность витаминов группы В также является довольно распространенным явлением, которое приводит к повышению уровня гомоцистеинемии. Таким образом, создаются предпосылки для широкого распространения гипергомоцистеинемии в популяции [5].

При гипергомоцистеинемии повышается концентрация липопротеинов низкой и очень низкой плотности, снижается продукция эндотелиального релаксирующего фактора и сульфатированных гликозаминогликанов, активируются сериновые протеазы. Всё это приводит к процессам повреждения эндотелиоцитов и эластической мембраны. Снижается синтез простациклина, стимулируются рост гладкомышечных клеток сосудистой стенки и пролиферация эндотелия, происходит угнетение синтеза тромбомодулина — эндотелиального белка, без которого нарушается процесс активации тромбином естественных антикоагулянтов. Одновременно происходит модификация V фактора свертывания крови, в результате он становится нечувствительным к действию протеина С. Вышеописанные процессы приводят к дополнительному повышению коагуляционных свойств крови [4].

Таким образом, патогенетическая роль гипергомоцистеинемии двояка: она заключается в повреждении эндотелия и связанном с ним раннем атерогенезе, а также в повышении склонности к развитию венозных и артериальных тромбозов.

В многочисленных популяционных исследованиях нижний уровень содержания гомоцистеина обычно определяется достаточно однозначно (5 мк моль/л), а вот верхний предел обычно варьирует между 10 и 20 мк моль/л – в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов. В зависимости от уровня гомоцистеина в крови различают несколько форм гипергомоцистеинемии: тяжелая форма ГГЦ (>100 мк моль/л), умеренная форма ГГЦ (30–100 мк моль/л), легкая форма ГГЦ (10–30 мк моль/л) .

Гомоцистеин и ишемический инсульт. Результаты многочисленных исследований выявили четкую корреляцию между уровнем гомоцистеина и риском развития цереброваскулярных заболеваний, прежде всего ишемического инсульта. Метаанализ опубликованных работ показывает, что повышение уровня гомоцистеина является индуктором атерогенеза. По приблизительным оценкам снижение уровня гомоцистеина до 10 мкмоль/л могло бы предотвратить или отсрочить развитие цереброваскулярной патологии у 15–40 % населения. Повышение уровня гомоцистеина на 25 % (т.е. 3 мкмоль/л) ассоциируется с увеличением риска развития инсульта на 19 %. Подобные результаты были получены при ретроспективном анализе историй болезни 16 849 пациентов. При обзоре других работ только в 7 % не выявлено четкой связи гипергомоцистеинемии и смертности ИИ [5].

Читайте также:  Массаж при инсульте самостоятельно

Гипергомоцистеинемия средней степени тяжести обнаруживается у 42% больных с цереброваскулярными нарушениями в возрасте до 50 лет. Было доказано, что у мужчин в возрасте 40-50 лет увеличивается риск инсульта в 4,1 раза при гипергомоцистеинемии средней степени. А тяжёлая гипергомоцистеинемия является причиной более половины всех случаев ишемического инсульта, инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии у больных в возрасте до 30 лет. Целый ряд популяционных исследований показал, что гипергомоцистеинемия фиксируется у детей, перенесших ишемический инсульт, в 4,4 раза чаще, чем в контрольной группе [6].

Особенно интересны результаты исследований проф. И.С. Зозули и соавторов. Показано постепенное увеличение содержания гомоцистеина в плазме от острого периода инсульта к стадии последствий. Подобные результаты получены и в работах Recep Aygаl1, Dilcan Kotan (2008), выявлено увеличение концентрации Г. в плазме и цереброспинальной жидкости от острой стадии инсульта к последствиям [7].

В настоящий момент в литературных источниках нет единого объяснения данного факта. Не исключено, что не только повышение уровня гомоцистеина вызывает оксидантный стресс, но и наоборот, т.е. в условиях хронической гипоксии создаются условия для патологического накопления гомоцистеина, возможно, за счет истощения антиоксидантных систем, тем самым приводя к возникновению «порочного круга».

Таким образом, анализ иностранной и отечественной литературы свидетельствует о том, что нарушение обмена гомоцистеина является важным фактором, влияющим на возникновение и течение ишемического инсульта, особенно у молодых людей. Обследование больных с ишемическим инсультом , а также его профилактика у лиц молодого возраста, помимо стандартного комплекса диагностических мероприятий должна включать расширенное изучение состояния системы гемостаза , иммунологические тесты, на выявление и причины гипергомоцистеинемии. Высокий уровень гомоцистеина нуждается в терапевтической коррекции, соответствующими диетами и препаратами в целях профилактики ишемического инсульта у лиц молодого возраста.

1 . Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова И.А. Терапия ишемического инсульта. //Consilium Medicum, 2003. Спец. вып. С. 18-25.
2. Кадыков , A.C. Особенности нарушений мозгового кровообращения в молодом возрасте / A.C. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Рус. мед. журн. -2006.-Т. 14, №4. С. 17-43
3. Патрушев Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия. — 2002. — Т. 67, №1. — С. 40-55.

4. Килмер С. McCully. Химическая Патология гомоцистеина. Внутривенно Эксайтотоксичность, окислительный стресс, эндотелиальную дисфункцию и Воспаление / Килмер С. McCully // Ann Clin. Лаборатория Sci. – 2009. – Vol. 39, № 3. – С. 219-232

5. Ван X ., Цинь Х., Демиртас Х., Ли Дж, Мао Г., вс Н., Лю Л., Сюй X . Эффективность фолиевой кислоты в профилактике инсульта: мета-анализ // Lancet . – 2007. – 369. – 1876-1882.

6. Альберт C , Кук Р., Дэниелсон Е. , M энсон Е. Влияние фолиевой кислоты и витаминов группы риска по ofcardiovascular событий и общей смертности среди женщин с высоким риском forcardiovascular заболевания: рандомизированное испытание // JAMA . – 2008. – 299. – 2027-2036 .

7. Зозуля И.С. Гипергомоцистеинемия и другие метаболические предикторы развития и течения ишемического инсульта / Зозуля И.С., Шевчук В.И., Бессмертная В. – М .: Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, 2011. – C. 34-36, 124-25 .

Сведения об авторе:

Каменева Наталья Николаевна – врач-интерн кафедры психиатрии и неврологии ИДПО ВГМУ им.Н.Н.Бурденко , e – mail : natkam92@mail.ru

Куташов Вячеслав Анатольевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой психиатрии и неврологии ИДПО , e – mail : kutash@mail.ru

TNE ROLE OF HOMOCYSTEINE IN ISCHEMIC STROKE IN PERSONS YOUNG

1. Gusev EI, Skvortsova VI, Platonov IA Treatment of ischemic stroke. // Consilium Medicum, 2003. Spec. Vol. S. P. 18-25.

2. Adam’s apple, A.C. Features of cerebrovascular events in young / A.C. Adam’s apple, NV Shahparonova // Rus. honey. Zh. -2006.-T. 14, №4. P. 17-43

3. Patrushev LI Genetic mechanisms of hereditary disorders of hemostasis // Biochemistry. – 2002. – T. 67, №1. – P. 40-55.

4. Kilmer S. McCully. Chemical Pathology of Homocysteine. IV. Excitotoxicity, Oxidative Stress, Endothelial Dysfunction, and Inflammation / Kilmer S. McCully // Ann Clin. Lab. Sci. — 2009. — Vol. 39, № 3. — P. 219-232

5. Wang X., Qin X., Demirtas H., Li J., Mao G., Huo Y., Sun N., Liu L., Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis // Lancet. — 2007. — P. 369. — 1876-1882.

Читайте также:  Санаторий ди луч лечение инсульта

6. Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, Zaharris E., MacFadyen J., E. Danielson, Buring JE, Manson JE Effect of folic acid and B vitamins on the risk ofcardiovascular events and total mortality among women at high risk forcardiovascular disease: a randomized, test // JAMA. – 2008. – 299 – 2027-2036.

7. Zozulya IS Hyperhomocysteinemia and other metabolic predictors of the development and course of ischemic stroke / Zozulya IS, Shevchuk VI, V. Immortal – M:. National Medical Academy of Postgraduate Education named after PL Shupyk, 2011. – P. 34-36, 124-25

Источник

Роль гипергомоцистеинемии в развитии ишемического церебрального инсульта

Ежегодно в мире инсультами заболевают 5,6 – 6 млн. человек в год и эта цифра неуклонно растет. Одним из наиболее значимых факторов ишемического инсульта является атеросклеротический стеноз или тромбоз сосудов головного мозга. В настоящее время не вызывает сомнения участие в патогенезе повреждения сосудистой стенки и развитии атеросклероза циркулирующих в крови факторов воспаления и прокоагулянтов.

В 1969 году впервые было сделано предположение о связи высокого уровня гомоцистеина крови с тромбоэмболическими осложнениями, ранним, быстро прогрессирующим атеросклерозом, приводящими к смерти таких пациентов в молодом возрасте (9). Изучение метаболизма гомоцистеина выявило его способность к окислению липопротеидов низкой плотности, нарушению функции эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, активации тромбоцитов и коагуляционного каскада (2).

Гомоцистеин образуется в процессе обмена метионина и цистеина и является серосодержащей аминокислотой. Получаемый с пищей в составе белка в результате гидролиза он превращается в гомоцистеин. При недостатке витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, нарушается превращение гомоцистеина в метионин и цистеин, что приводит к повышению его в плазме крови и выделению с мочой. Доказана роль в повышении уровня гомоцистеина в крови таких заболеваний, как: гипотиреоз, псориаз, системная красная волчанка, рак молочной железы, рак яичников, лимфобластный лейкоз, недостаточность функции почек (5). Развитию гипергомоцистеинемии способствует также недостаток витаминов В6, В12, фолиевой кислоты. Одной из важных причин гипергомоцистеинемии может быть генетически детерминированный дефект ферментов, обеспечивающих процессы обмена гомоцистеина. Так, к увеличению концентрации гомоцистеина в плазме ведет мутация гена 5,10 — метилентетрагидрофолатредуктазы (МТGFR), приводящая к дефекту витамин В12- зависимого реметилирования гомоцистеина в метионин (1). По данным некоторых авторов (3) гомозиготная мутация гена МТGFR встречается у 4 – 14% населения. В процессе окисления гомоцистеина образуются свободные радикалы, токсичные для клеток эндотелия, что приводит к пролиферации гладкомышечных клеток, стимуляции тромбоцитов и лейкоцитов. Окисление гомоцистеина стимулирует окисление липопротеидов низкой плотности, что стимулирует процессы атерогенеза (7). Доказано влияние гипергомоцистеинемии на гемостаз: стимулируется агрегация тромбоцитов, нарушается функция тканевого активатора плазминогена, усиливается связывание липопротеина с фибрином, ингибируется функция естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин С, активизируются V, Х, XII факторы свертывания (6). Установлена положительная корреляция с уровнем фибриногена, фактором Виллебранда, Д – димером. Доказано также повышение риска тромбоза глубоких вен преимущественно у женщин, страдающих гипергомоцистеинемией (3).

Изучению влияния гипергомоцистеинемии на развитие сердечно- сосудистых заболеваний посвящено множество работ (10) в то время как взаимосвязи инсультов и данной обменной патологии уделяется, на наш взгляд, недостаточно внимания. Для иллюстрации приводим следующее клиническое наблюдение: больная С , 45 лет, на фоне психоэмоционального перенапряжения в январе 2008 года перенесла ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии с синдромами моторной афазии, дизграфии, легкого центрального правостороннего гемипареза, правосторонней гемигипестезии. После курса стационарного лечения (сосудистая, нейропротективная, восстановительная терапия) состояние больной улучшилось, однако, по-прежнему беспокоили речевые нарушения, затруднение при письме, неловкость в правой руке. Нейропсихологическое тестирование выявило выраженный когнитивный дефицит в виде комплексной моторной афазии (афферентно – эфферентной) легкой степени, нейродинамических нарушений внимания, слухоречевой памяти. На глазном дне — частичная нисходящая атрофия зрительного нерва слева. На МРТ: в левой теменно – височной области, интра — и субкортикально определяется участок кистозно — атрофических и глиозных изменений размером до 1,1 х 2,6 х3,3 см. В белом веществе лобных долей, субкортикально, отмечаются единичные очаги демиелинизации неправильной округлой и продолговатой формы, без четких контуров и выраженных перифокальных изменений, размером до 0,2 – 0,3 см. Исследование системы гемостаза выявило умеренную активацию свертывающего потенциала крови (на фоне приема плавикса в дозировке 75 мг в сутки). Молекулярно – генетическое исследование выявило метаболическую форму тромбофилии, обусловленной аномалией фермента МТGFR, приводящей к гипергомоцистеинемии. В марте 2009 года у больной развилась картина пневмонии средней доли правого легкого, в связи с чем лечилась стационарно в терапевтическом отделении, однако массивная антибактериальная терапия практически не влияла на рентгенологическую картину, что позволяет предположить возможность инфаркт – пневмонии (ангиопульмонография не проводилась). В мае 2009 года развился эпизод «двоения по горизонтали», сопровождающийся интенсивной головной болью и головокружением. Данные симптомы регрессировали самостоятельно, через 10 минут. Из анамнеза известно, что в 1984 году впервые лечилась у сосудистого хирурга по поводу тромбоза глубоких вен левой голени.

Читайте также:  Звуковая гимнастика после инсульта

Таким образом, результаты молекулярно – генетического анализа, позволившего выявить генетически детерминированную метаболическую форму тромбофилии, обусловленную аномалией фермента МТGFR и приведшей к гипергомоцистеинемии, позволили под другим углом зрения взглянуть на данный клинический случай. Клинически разрозненные синдромы: тромбоз глубоких вен левой голени; нисходящая атрофия левого зрительного нерва; инфаркт – пневмония; повторяющиеся ОНМК в разных церебральных бассейнах на фоне дисциркуляторной энцефалопатии можно объединить понятием гипергомоцистеинемия. В лечении данной больной помимо сосудистой,нейропротективной, антихолинэстеразной, дезагрегантной терапии необходимо применять витамины В6, В12, фолиевую кислоту. Даны рекомендации по соблюдению диеты с ограничением животного белка, молочных продуктов, сои, орехов – продуктов, содержащих метионин. Кроме того, необходимо исследовать в динамике липидный спектр, гемостаз у пациентки и ее ближайших родственников.

Источник

Гомоцистеин: риск инсульта

Гомоцистеин – это аминокислота, образующаяся в результате метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. Повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови может быть связан с генетическими нарушениями в ферментах, которые участвуют в метаболизме гомоцистеина. Повышенный уровень гомоцистеина, или, другими словами, гипергомоцистеинемия, может также развиваться при дефиците витаминов группы В. Снижение почечного клиренса гомоцистеина при хронической почечной недостаточности может влиять на развитие гипергомоцистеинемии. (Почечный клиренс – это показатель, характеризующий выделительную функцию почек).

Гомоцистеин и инсульт

Повышенные уровни гомоцистеина в плазме крови связаны с двух-, а то и трехкратным увеличением риска атеросклеротического поражения сосудов и инсульта. У лиц, страдающих от этого заболевания, наблюдается утолщение слоя интима-медиа сонной артерии и стеноз сонной артерии.

Приведем некоторые факты о гомоцистеине и инсульте:

  1. В обзоре эпидемиологических исследований выявлено снижение на 19% вероятности развития инсульта при снижении на 25% концентрации гомоцистеина. Анализ проводился с поправкой на курение, артериальное давление и уровень холестерина.
  2. В другом обзоре было показано, что при каждом повышении уровней гомоцистеина на 5 мкмоль/л вероятность развития инсульта увеличивается на 59%, а при каждом снижении уровней гомоцистеина на 3 мкмоль/л вероятность развития инсульта снижается на 24%.

Витамины и инсульт

Витамины группы В: пиридоксин (B6), кобаламин (B12) и фолиевая кислота (В9) снижают уровни гомоцистеина. По данным некоторых эпидемиологических исследований, прием фолиевой кислоты связан со снижением риска ишемического инсульта, хотя в других исследованиях эти данные не подтвердились.

Влияние витаминов группы В пристально изучается, и выявляются важные для профилактики инсультов факты, например:

  1. По данным клинического исследования с участием здоровых взрослых без сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, прием витаминов группы В, в сравнении с приемом плацебо, уменьшал толщину комплекса интима-медиа сонной артерии в группе участников с исходными значениями уровня гомоцистеина ≥9,1 мкмоль/л, но не среди тех, у кого уровни гомоцистеина были ниже.
  2. Анализ 10 исследований высокого уровня доказательности по фолиевой кислоте схожим образом показал, что такая терапия уменьшала толщину комплекса интима-медиа.
  3. В большинстве исследований с участием пациентов, страдающих от атеросклеротического поражения сосудов, не было выявлено положительного влияния снижения гомоцистеина в результате применения витаминов группы В на достижение клинических целей по сердечно-сосудистым проблемам.

Таким образом, можно считать, что повышенный уровень гомоцистеина связан с повышенным риском инсульта. Однако доказательства того, что снижение уровней гомоцистеина приведет к уменьшению повторных инсультов, отсутствуют. При этом, данные исследований, в которых изучалось влияние гомоцистеин-снижающей терапии витаминами группы В на риск инсульта, противоречивы.

Обычно снижение частоты инсульта обнаруживалось в исследованиях с продолжительностью лечения более 3 лет, при снижении концентрации гомоцистеина в плазме крови >20%, если в регионе, где происходило включение пациентов, питание не обогащалось фолатами, а также если участники не имели инсультов в анамнезе.

Лучшее понимание механизмов, посредством которых гомоцистеин вызывает атеросклероз, может помочь выявить более целенаправленные и эффективные методы лечения для снижения риска развития инсульта у пациентов с повышенным уровнем гомоцистеина.

    У пациентов с повышенным уровнем гомоцистеинаприменение витаминов группы В: пиридоксина (B6), кобаламина (B12) и фолиевой кислоты (В9) – может быть рассмотрено для профилактики ишемического инсульта, однако их эффективность до конца не установлена (уровень доказательности B).

  • У пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) и повышенным уровнем гомоцистеина (>10 мкмоль/л) обосновано ежедневное применение стандартных поливитаминных препаратов с адекватным содержанием витаминов В6 (1,7 мг/сут), В12 (2,4 мкг/сут) и фолата (400 мкг/сут) для снижения уровня гомоцистеина, учитывая их безопасность и низкую стоимость (уровень доказательности B).
  • Источник

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Adblock
    detector