Атеросклероз лечение антагонистами кальция

Антагонисты кальция – механизм действия, список препаратов

Антагонисты кальция (АК) или блокаторы кальциевых каналов (БКК) – это большая группа препаратов, которая используются для лечения артериальной гипертонии, стенокардии, аритмии, ишемической болезни сердца, заболеваний почек. Первые представители БКК (верапамил, нифедипин, дилтиазем) были синтезированы еще в 1960-1970-х и применяются до сих пор.

Рассмотрим подробно механизм действия антагонистов кальциевых каналов, их классификацию, показания, противопоказания, побочные эффекты, особенности лучших представителей группы.

Классификация препаратов

Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения разделил всех представителей блокаторов кальция на две группы – селективные, неселективные. Первые взаимодействуют только с кальциевыми каналами сердца, кровеносных сосудов, вторые – любыми структурами. Поэтому применение неселективных АК сопряжено с большим количеством нежелательных реакций: нарушением работы кишечника, желчного, матки, бронхов, скелетных мышц, нейронов.

Основные представители неселективных АК – фендилин, бепридил, циннаризин. Первые два лекарственных средства применяются редко. Циннаризин улучшает микроциркуляцию нервной ткани, широко применяется для лечения различных видов нарушений мозгового кровообращения.

К селективным блокаторам кальциевых каналов относят 3 класса препаратов:

  • фенилалкиламины (группа верапамила);
  • дигидропиридины (группа нифедипина);
  • бензотиазепины (группа дилтиазема).

Все селективные БКК подразделяют на три поколения. Представители второго отличаются от предшественников продолжительностью действия, более высокой тканевой специфичностью, меньшим числом негативных реакций. Все антагонисты кальциевых каналов последнего поколения – производные нифедипина. Они имеют ряд дополнительных свойств, нехарактерных для более ранних препаратов.

В клинической практике прижился другой тип классификации АК:

  • пульсоускоряющие (дигидропиридиновые) – нифедипин, амлодипин, нимодипин;
  • пульсозамедляющие (недигидропиридиновые) – производные верапамила, дилтиазема.

Принцип работы

Ионы кальция являются активаторами многих тканевых обменных процессов, включая мышечное сокращение. Большие количества минерала, поступившие внутрь клетки, заставляют ее работать в максимально интенсивном режиме. Чрезмерное усиление метаболизма повышает ее кислородную потребность, быстро изнашивает. БКК препятствуют прохождению ионов кальция через клеточную мембрану, «закрывая» особые структуры – медленные каналы L-типа.

«Входы» такого класса находятся в мышечной ткани сердца, кровеносных сосудах, бронхах, матке, мочеточниках, желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, тромбоцитах. Поэтому блокаторы кальциевых каналов взаимодействуют, прежде всего, с мышечными клетками этих органов.

Однако благодаря разнообразию химической структуры, воздействие препаратов отличается. Производные верапамила влияют преимущественно на миокард, проводимость сердечного импульса. Препараты подобные дилтиазему, нифедипину – на мышцы сосудов. Некоторые из них взаимодействуют только с артериями определенных органов. Например, нисолдипин хорошо расширяет сосуды сердца, нимодипин – мозга.

Основные эффекты БКК:

  • антиангинальный, антиишемический – предотвращают, купируют приступ стенокардии;
  • антиишемический – улучшают кровоснабжение миокарда;
  • гипотензивный – понижают артериальное давление;
  • кардиопротективный – уменьшают сердечную нагрузку, снижают кислородную потребность миокарда, способствуют качественному расслаблению сердечной мышцы;
  • нефропротективный – устраняют сужение почечных артерий, улучшают кровоснабжение органа;
  • антиаритмический (недигидропиридиновые) – нормализуют сердечный ритм;
  • антиагрегантный – предупреждают слипание тромбоцитов.

Список препаратов

Наиболее распространенные представители группы представлены в таблице ниже.

Нифедипин

Дилтиазем

Нимодипин

Лерканидипин

Первое поколение
Представители Торговое название
Верапамил
  • Изоптин;
  • Финоптин.
  • Адалат;
  • Кордафлекс;
  • Коринфар;
  • Фенигидин.
  • Кардил
Второе поколение
Галлопамил
  • Галлопамил
  • Нимопин;
  • Нимотоп.
Третье поколение
Амлодипин

  • Амловас;
  • Амлодак;
  • Амлодигамма;
  • Амлонг;
  • Кармагип;
  • Норваск;
  • Нормодипин;
  • Стамло М.
  • Занидип;
  • Леркамен;
  • Лерканорм;
  • Лерникор.

Показания к назначению

Чаще всего антагонисты кальция назначают для лечения артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца. Основные показания к назначению:

  • изолированное повышение систолического давления у людей пожилого возраста;
  • сочетание АГ/ИБС и сахарного диабета, бронхиальной астмы, патологий почек, подагры, нарушения обмена липидов;
  • комбинация ИБС и артериальной гипертонии;
  • ИБС с наджелудочковыми аритмиями/некоторыми видами стенокардии;
  • микроинфаркт (дилтиазем);
  • устранение приступов ускоренного сердечного ритма (тахикардии);
  • уменьшение частоты сердечных сокращений при приступах фибрилляции, трепетания предсердий (верапамил, дилтиазем);
  • альтернатива бета-блокаторам при их непереносимости/наличии противопоказаний.

Артериальная гипертония

Гипотензивное действие БКК усиливают другие препараты от давления, поэтому их часто назначают вместе. Оптимальной комбинацией считается сочетание антагонистов кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина, ингибиторов АПФ, тиазидных диуретиков. Возможно совместное использование с бета-блокаторами, другими типами гипотензивных лекарств, но его эффект менее изучен.

Ишемическая болезнь сердца

Лучше всего с недостаточным кровоснабжением миокарда справляются недигидропиридиновые БКК (производные верапамила, дилтиазема) и дигидропиридины 3 поколения (амплодипин). Предпочтение отдают последнему варианту: действие препаратов последнего поколения более длительное, прогнозированное, специфичное.

Сердечная недостаточность

При сердечной недостаточности применяют только 3 вида блокаторов кальциевых каналов: амлодипин, лерканидипин, фелодипин. Остальные препараты негативно влияют на работу больного сердца; уменьшают силу мышечного сокращения, сердечный выброс, ударный объем.

Преимущества

Благодаря особому механизму действия, антагонисты кальциевых каналов сильно отличаются от других гипотензивных лекарств. Основные достоинства медикаментов группы БКК в том, что они:

  • не влияют на обмен жиров, углеводов;
  • не провоцируют спазм бронхов;
  • не вызывают депрессии;
  • не приводят к нарушению электролитного баланса;
  • не снижают умственную, физическую активность;
  • не способствуют развитию импотенции.

Возможные побочные эффекты

Большинство больных хорошо переносят препараты, особенно 2-3 поколений. Частота появления, тип нежелательных реакций очень различны, зависят от класса. Наиболее часто осложнения сопровождают прием нифедипина (20%), гораздо реже дилтиазема, верапамила (5-8%).

К самым распространенным/неприятным последствиям относятся:

  • отеки лодыжек, нижней части голени – особенно подвержены пожилые люди, которые много ходят/стоят, имели травмы ног или заболевания вен;
  • тахикардия, внезапно появляющееся чувство жара, которое сопровождается покраснением кожи лица, верхней части плеч. Характерно для дигидропиридинов;
  • снижение сократительной функции миокарда, замедление сердечного ритма, нарушение сердечной проводимости – типичны для пульсозамедляющих БКК.

Побочные эффекты БКК различных групп

Негативная реакция Верапамил Дилтиазем Нифедипин
Головная боль + + ++
Головокружение + + ++
Сердцебиение ++
Покраснения кожи ++
Гипотензия + + ++
Отеки ног ++
Уменьшение частоты сердечных сокращений + +
Нарушение сердечной проводимости + +
Запор ++ -/+

Противопоказания

Препараты нельзя назначать при:

  • артериальной гипотензии;
  • систолической дисфункции левого желудочка;
  • тяжелом аортальном стенозе;
  • синдроме слабости синусового узла;
  • блокаде атриовентрикулярного узла 2-3 степени;
  • осложненной фибрилляции предсердий;
  • геморрагическом инсульте;
  • беременности (первый триместр);
  • грудном вскармливании;
  • первые 1-2 недели после перенесенного инфаркта миокарда.

Относительные противопоказания к назначению блокаторов кальциевых каналов

Группа верапамила, дилтиазема Группа нифедипина
  • беременность (второй, третий триместры);
  • цирроз печени;
  • частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин.
  • беременность (второй, третий триместры);
  • цирроз печени;
  • нестабильная стенокардия;
  • тяжелая гипертрофическая кардиомиопатия.

Не рекомендуется применять препараты вместе с празозином, магния сульфатом, терапию дигидропиридинами дополнять нитратами, а недигидропиридиновых лекарств – амиодароном, этацизином, дизопирамидом, хинидином, пропафеноном, β-адреноблокаторами (особенно при в/в введении).

Источник

Атеросклероз лечение антагонистами кальция

Уже более 25 лет антагонисты кальция (АК) используются в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. Наиболее широкое применение АК находят в лечении артериальной гипертензии (АГ), при которой их эффективность доказана для всех категорий больных, независимо от возраста, расовой принадлежности, чувствительности к хлористому натрию и активности ренина плазмы. Проспективные клинические исследования последних лет продемонстрировали большую отдаленную эффективность (снижение сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности) антагонистов кальция в сравнении со “старыми” антигипертензивными препаратами.

Важное место среди АК занимает амлодипин. За период с 1980 по 2001 г. проведено 85 клинических исследований (13 293 пациентов) с применением амлодипина при АГ, результаты которых свидетельствуют о высокой гипотензивной эффективности этого препарата: у пожилых пациентов среднее снижение систолического артериального давления (АД) при его применении составило 24,1 мм рт. ст., у больных изолированной систолической АГ – 25,9 мм рт. ст., у пациентов негроидной расы – 23,9 мм рт. ст., у больных сахарным диабетом – 19,8 мм рт. ст., у пациентов с хронической почечной недостаточностью – 19,1 мм рт. ст. [1]. В крупных проспективных клинических исследованиях ALLHAT и

VALUE удалось доказать не только высокую гипотензивную эффективность амлодипина, но и его благоприятное влияние на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с АГ.

Кроме того, в нескольких клинических исследованиях отмечено позитивное влияние АК на атеросклеротический процесс. В первую очередь это относится к высоколипофильным препаратам, таким как амлодипин. Nayler W.G. в экспериментальных исследованиях у животных показал дозозависимое антиатерогенное действие амлодипина, в основе которого лежат выраженные антиоксидантные свойства препарата [2]. Амлодипин ослабляет окисление липопротеидов низкой плотности и образование свободных радикалов, необходимых для проникновения атерогенных липидов в сосудистую стенку, что замедляет формирование атеросклеротических поражений. Еще один механизм антиатерогенного действия АК, возможно, обусловлен тем, что, уменьшая перегрузку клеток ионами кальция, эти препараты препятствуют структурной перестройке сосудистой стенки [3].

Несмотря на доказанные антиатерогенные свойства АК в эксперименте, их клиническое изучение в этом направлении долгое время было крайне ограничено. Это продолжалось до тех пор, пока не была разработана методология оценки атеросклероза, приемлемая для клинических исследований. Концепция “конечных точек” в клинических исследованиях, сформированная при изучении проблемы АГ, появилась в конце ХХ века [4]. Она оказалась приемлемой и для оценки выраженности атеросклероза [5], что сделало возможным определение антиатеросклеротического эффекта лекарственной терапии, имеющее большое значение для интерпретации отдаленных результатов лечения на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность в клинических исследованиях.

В настоящее время доказана взаимосвязь между АГ и атеросклерозом, реализуемая через активацию перекисного окисления липидов и миграции макрофагов, наблюдаемую у пациентов с гипертензией. Преимущественной локализацией атеросклеротического процесса у больных АГ, как было показано в крупном проспективном клиническом исследовании ELSA, является каротидная зона: у 82 % гипертоников здесь имеются атеросклеротические бляшки, еще у 17 % – увеличение толщины комлекса интима–медиа (ТИМ) каротидных артерий [6]. Кроме того, в ряде проспективных исследований было показано, что увеличение ТИМ каротидных артерий ассоциируется с признаками поражения коронарных и церебральных сосудов, а также с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений.

Определение ТИМ каротидных артерий с помощью ультрасонографии стало главным неинвазивным критерием при оценке антиатеросклеротического эффекта терапии, используемым в крупных клинических исследованиях. В исследовании ARIC при увеличении ТИМ общей сонной артерии более на 1 мм риск развития инфаркта миокарда или инсульта возрастал в 2–5 раз. В Роттердамском исследовании увеличение ТИМ на 0,16 мм сопровождалось ростом риска кардиальных и церебральных осложнений в 1,4 раза, а в исследовании CLAS увеличение ТИМ у больных ИБС на 0,03 мм/год соответствовало 3–кратному повышению риска кардиальных осложнений [7].

Активное изучение атеросклеротического процесса в коронарных сосудах больных ИБС стало возможным в результате широкого внедрения коронароангиографии в клиническую практику, а также совершенствования методов ангиографического и внутрисосудистого ультразвукового исследований.

Наиболее ранние, хотя и косвенные данные, свидетельствующие об антиатерогенных свойствах АК, были получены в клиническом исследовании REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) [8]. У 885 больных ИБС, 536 из которых получали АК (амлодипин или нифедипин), оценивалось влияние терапии правастатином на прогрессирование коронарного атеросклероза. Несмотря на то что на фоне монотерапии АК не наблюдалось динамики коронарного атеросклероза, в группе пациентов, получавших комбинацию статина и АК, был отмечен наиболее выраженный эффект в виде 50 %–ного снижения частоты появления новых участков атерогенеза в сравнении с монотерапией статином.

Первым крупным проспективным клиническим исследованием антиатеросклеротического действия амлодипина (Норваска) стало исследование PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) [9]. В течение 36 месяцев у 825 больных ИБС и ангиографически подтвержденным атеросклеротическим стенозом коронарных артерий (диаметр стеноза ≥ 30 %) оценивалась динамика коронарного и каротидного атеросклероза и мониторировались все случаи смертности и сердечно–сосудистой заболеваемости. У пациентов, получавших Норваск, достоверно замедлялось прогрессирование атеросклеротического процесса в каротидных артериях. ТИМ сонных артерий, по данным ультрасонографии, уменьшилась в среднем на 0,033 мм, тогда как в группе плацебо наблюдалось увеличение ее толщины на 0,0126 мм (р = 0,007; рис. 1). Антиатерогенный эффект Норваска сопровождался достоверным снижением частоты всех кардиоваскулярных осложнений, включая фатальные и нефатальные случаи острого инфаркта миокарда и инсульта (1,0 % против 2,3 % в группе плацебо, р = 0,01).

Кроме того, лечение Норваском способствовало снижению частоты госпитализаций в связи с развитием нестабильной стенокардии и застойной сердечной недостаточности: общее число таких госпитализаций составило 4,9 % в группе Норваска против 7,2 % в группе плацебо (р = 0,01). В основном это различие было связано со значимым снижением частоты случаев нестабильной стенокардии при приеме Норваска (4,8 против 6,9 %).

Терапия Норваском приводила и к уменьшению потребности в реваскуляризации (4,5 против 7,0 % в группе плацебо). Различий в динамике стенозирования коронарных артерий в обеих группах больных через 3 года наблюдения не было: сохранялась тенденция дальнейшего уменьшения просвета сосудов на 0,095 и 0,084 мм при применении Норваска и плацебо соответственно [9]. Анализ клинических данных на протяжении всего исследования показал, что частота всех клинических осложнений в группе Норваска в целом была на 31 % ниже, чем в контрольной группе (все различия достоверны; рис. 2).

Сходные результаты получены и в исследовании CAPARES (Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study), где изучали влияние амлодипина (Норваска) на частоту рестенозов у 635 пациентов с ИБС, которым осуществлялась коронароангиопластика [10]. В исследовании использовались ангиографические – уменьшение диаметра просвета сосуда и частота рестеноза, и клинические – общая смертность, частота острого инфаркта миокарда и повторных реваскуляризаций – конечные точки. По данным повторных ангиографий после 4 месяцев лечения, различий в диаметре сосудов и частоте рестенозов (28,1 % в группе амлодипина и 28,4 % в группе плацебо) между группами не наблюдалось.

Несмотря на отсутствие различий в динамике коронарного атеросклероза между группами, у пациентов, получавших Норваск, наблюдались достоверные положительные клинические эффекты: снижение частоты повторных реваскуляризаций на 4,2 % (р = 0,02) и неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов на 5,1 % (р 20 % менее 30 мм длиной (но не более 50 %, что является показанием к операции); в данном исследовании применялся метод внутрисосудистого ультразвукового исследования. Пациенты с наличием тяжелой сердечной недостаточности (фракция выброса 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, отягощенный семейный анамнез. Всего в исследование были отобраны 19 342 больных. В его “гиполипидемической” части (ASCOT–LLA – Lipid Lowering Arm) 10 305 пациентов с уровнем общего холестерина не выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл), т. е. близким к норме, были рандомизированы к приему аторвастатина (Липримара) в дозе 10 мг/сут или плацебо [12]. Следует отметить, что российские врачи обычно не назначают таким больным гиполипидемические средства, ограничиваясь только диетой. C целью нормализации АД больные обеих групп получали комбинированную гипотензивную терапию, включавшую амлодипин (Норваск) ± периндоприл или атенолол ± бендрофлуметиазид.

Первичной конечной точкой исследования была суммарная частота нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС. Лечение предполагалось продолжать в течение около 5 лет, однако “гиполипидемическая” часть исследования была завершена через 3,3 года по этическим причинам, так как к этому сроку было продемонстрировано достоверное преимущество терапии в подгруппе Норваска в сочетании с аторвастатином перед подгруппой атенолола в сочетании с плацебо.

Суммарный относительный риск нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС при лечении в подгруппе аторвастатина (Липримара) снизился на 36 % по сравнению с контрольной группой и был более клинически значим в сравнении с группой больных, получавших только плацебо (“гипотензивная” часть ACOT BLA) [13].

Результаты лечения не зависели от исходного уровня общего холестерина. У пациентов с его значениями 5,6 ммоль/л как до, так и выше снижение риска достижения первичной конечной точки было сопоставимым (на 35 и 37 % соответственно). Использование комбинации Норваск ± периндоприл + аторвастатин обеспечивало снижение риска развития фатального инфаркта миокарда и нефатальной ИБС на 48 % по сравнению с комбинацией атенолол ± бендрофлуметиазид + плацебо. В отношении риска фатального и нефатального инсульта преимущество “новой” комбинации составило 44 %.

Новая стратегия лечения (АК амлодипин (Норваск), к которому при необходимости добавляют ингибитор АПФ периндоприл) в сочетании со статином (Липримаром) обеспечивает существенные преимущества по сравнению с традиционной стратегий

( бета–адреноблокатор атенолол и тиазидный диуретик бендрофлуметиазид) у больных АГ с различными факторами риска, что было подтверждено результатами исследования ASCOT.

Можно констатировать, что после периода “охлаждения” к АК, инициированного Psaty в 1995 г., в клинических исследованиях не только подтверждается высокие эффективность и безопасность этих препаратов у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями, но и демонстрируется наличие у них антиатеросклеротического действия, что расширяет область применения АК (включая периферический атеросклероз), значительно повышая их клиническую ценность.

Литература




    Levine CB, Fahrbach KR, Frame D, et al. Effect of amlodipine on systolic blood pressure. Clin Therapeutics 2003;25:35–57.

Nayler WG. Amlodipine. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993.

Fleckenstein A, Frey M, John J, et al. Antihypertensive and arterial anticalcinotic effects of calcium antagonists. Am J Cardiol 1986;57:1D–10D.

Hansson L. Evaluation of endpoints in hypertension. Blood Pressure 1997;6(Suppl. 2):76–80.

Zanchetti A. Intermediate endpoints for atherosclerosis in hypertension. Blood Pressure 1997;6(Suppl. 2):97–102.

Zanchetti A. On behalf of the ELSA investigators. Prevalence of carotid atherosclerosis in hypertension: preliminary baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Blood Pressure 1996;5(Suppl. 4):30–35.

Simon A, Gariepy J, Chironi G, et al. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment on cardiovascular risk. J Hipertens 2002;20: 159–69.

Jukema JW, Zwinderman AH, van Boven AJ, et al. The REGRESS Study Group: evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid-lowering therapy in retarding progression with coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels. Arterioscler. Thromb Vasc Biol 1996;16:425–30.

Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000;102:1503–10.

Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K, et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2002;35: 592–99.

Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217–26.

Sever PS, Dahlof B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361:1149–58.

Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906.

Источник

Читайте также:  Рассеянный склероз схема уколов

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector