Цитокины и атеросклероз martins t. b

Цитокины при атеросклерозе: ключевые игроки на всех стадиях заболевания и перспективные терапевтические цели

Атеросклероз, хроническое воспалительное заболевание артерий, отвечает за большинство смертей в западных обществах, число которых в развивающихся странах растет с заметной скоростью. Болезнь инициируется активацией эндотелия различными факторами риска, приводящими к хемокину-опосредованному набору иммунных клеток. Поглощение модифицированных липопротеинов макрофагами вместе с дефектным оттоком холестерина приводит к образованию пенных клеток, ассоциированных с жировой полоской на ранней стадии заболевания. По мере прогрессирования заболевания образуются сложные фиброзные бляшки в результате лизиса пенных клеток, миграции и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и продолжения воспалительного ответа. Такие бляшки стабилизируются внеклеточной матрицей, продуцируемой гладкомышечными клетками, и дестабилизируются матричной металлопротеиназой из макрофагов. Разрыв нестабильных бляшек и последующий тромбоз приводит к клиническим осложнениям, таким как инфаркт миокарда. Цитокины участвуют во всех стадиях атеросклероза и оказывают глубокое влияние на патогенез этого заболевания. В этом обзоре будет описано наше современное понимание роли различных цитокинов при атеросклерозе вместе с терапевтическими подходами, направленными на манипулирование их действиями.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) отвечают за большую смертность во всем мире и составляют в среднем лишь 31,9% всех смертей в 2010 году только в Соединенных Штатах [1]. Общие прямые и косвенные издержки от ССЗ в 2010 году оценивались в 315,4 млрд. Долл. США [1]. Хотя заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизились за последние два десятилетия, по крайней мере в западном мире, ожидается, что это изменится в будущем из-за глобального увеличения диабета и ожирения наряду с тревожным ростом сердечно-сосудистых заболеваний в развивающихся странах частично из-за приобретения вестернизированного образа жизни.

Атеросклероз, основная причина инфаркта миокарда, цереброваскулярной аварии или заболевания периферических сосудов, является основной причиной смерти от ССЗ. Атеросклероз теперь признан как воспалительное заболевание средних и крупных артерий, вызванное факторами риска, такими как высокие уровни холестерина в плазме и гипертония [2]. Атеросклероз развивается в течение жизни человека и включает в себя несколько этапов: активация эндотелия и рекрутирование иммунных клеток; дифференциация моноцитов и формирование пенных клеток; развитие фиброзных бляшек из-за смерти пенных клеток и миграции и пролиферации клеток гладких мышц (SMC); и разрыхление бляшек и тромбоз [2] (рис.1). И врожденный, и адаптивный иммунный ответ при атеросклерозе организован рядом цитокинов, которые регулируют все стадии заболевания [2], [3], [4].

Цитокины представляют собой разнообразную группу низкомолекулярных белков с более чем 100 идентифицированными до сих пор. Цитокины группируются в несколько классов, таких как интерлейкины (IL), хемокины, колониестимулирующие факторы (CSF), факторы некроза опухоли (TNF), интерфероны (IFN) и трансформирующие факторы роста (TGF) [2], [3] , [4]. Многие цитокины экспрессируются в атеросклеротических бляшках, и все клетки, участвующие в этом заболевании, способны продуцировать цитокины и реагировать на них [2]. Они могут быть классифицированы как про-или антиатерогенные, хотя роли некоторых из них не столь четкие и часто контекстно-зависимые [2], [3], [4]. В этом обзоре будут рассмотрены роли ключевых цитокинов на разных стадиях атеросклероза. Хотя исследования in vitro с использованием систем моделей клеточной культуры внесли большой вклад в продвижение нашего понимания роли цитокинов в клеточных процессах, связанных с атеросклерозом, основное внимание в этом обзоре будет уделяться результатам исследований с использованием систем животных животных. В частности, две мышиные модели, мыши с аполипопротеином (Apo) с E-дефицитом и липопротеиновые рецепторы низкой плотности (LDLr) [5], [6], были особенно полезны в продвижении нашего понимания молекулярной основы атеросклероза и роли различных цитокинов в заболевании [2], [3], [4]. Использование методов трансплантации костного мозга (BMT) в таких моделях также информирует о том, обусловлен ли конкретный фенотип гемопоэтической или негемопоэтической клетками [5], [6]. Эти мыши могут спонтанно образовывать атеросклеротические поражения на стандартной диете для чау, но питание диеты с высоким содержанием жира, западного типа может заметно ускорить развитие болезни [5], [6]. Следует отметить, что необходимо проявлять осторожность при экстраполяции результатов таких моделей мыши на людей из-за многих различий между этими двумя видами, в том числе в метаболизме липопротеинов и воспалительной реакции [7], [8]. Кроме того, существующие мышиные модели не особенно полезны для исследования шагов, связанных с клиническими осложнениями заболевания, разрывом бляшек [7]. Поэтому важно, чтобы, по возможности, ключевые выводы анализировались в контексте человека.

Атеросклеротические бляшки имеют тенденцию формироваться, в частности, во внутренних кривизнах и точках ветвления артерий, которые часто связаны с нарушенным кровотоком, и дополняются другими факторами, такими как концентрация липопротеинов высокой концентрации в плазме (LDL), гипертония и токсины из сигаретного дыма [ 2]. Механические силы, связанные с кровотоком, оказывают глубокое влияние на свойства эндотелиальных клеток (ЭС) артерий [9]. Таким образом, напряжение сдвига обычно вызывает антиатерогенную экспрессию гена и профиль передачи сигнала, который теряется в местах нарушения кровообращения [9]. Кроме того, сайты с нарушенным кровотоком связаны с изменениями морфологии EC, увеличением проницаемости для макромолекул, такими как LDL, и накоплением внеклеточного матрикса (ECM), который вызывает удержание таких частиц [9]. Цитокины могут модулировать проницаемость ЕС [2], [3]. Например, IFN-γ и TNF-α вызывают реорганизацию цитоскелетов актина и тубулина в EC, тем самым открывая промежутки между соседними клетками [10].

Активированные EC выделяют ряд хемокинов и других цитокинов, которые затем вызывают рекрутирование циркулирующих иммунных клеток, особенно моноцитов и Т-лимфоцитов [2]. Кроме того, EC экспрессируют белки адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), которые участвуют в рекрутировании иммунных клеток [2].

Хемокины представляют собой большое семейство структурно связанных хемоаттрактивных цитокинов, которые делятся на подгруппы на основе положения аминоконцевых цистеиновых остатков (CC, CXC, CX3C, XC) [11], [12], [13]. Хемокины взаимодействуют с рецепторами, которые активируют гетеротримерные G-белки и связанные с ними внутриклеточные сигнальные пути [11], [12]. Роль хемокинов при атеросклерозе, особенно при наборе моноцитов, была широко рассмотрена [14], [15], [16], [17] и поэтому здесь кратко рассматривается. Моноциты в крови обычно классифицируются на мышах как наиболее распространенные классические Lys6Chigh [выражают высокие уровни CC-хемокинового рецептора (CCR) -2, которые считаются провоспалительными по своей природе и их уровни увеличиваются при гиперлипидемии) и менее частые Ly6Clow [ экспрессирующий CX3C-хемокиновый рецептор 1 и воспринимаемый для выполнения гомеостатической функции) [14], [17]. Вербовка моноцитов происходит в несколько этапов: захват и прокатка; арест; и экстравазация [14], [15], [16]. Фаза захвата и прокатки для Lys6Chigh моноцитов включает в себя иммобилизацию CCL5 и CXCL1 на протеогликанах и P-селектинах на ECs [14], [15], [16]. Эти хемокины взаимодействуют с рецепторами, экспрессируемыми на поверхности вторгающихся моноцитов [14], [15], [16]. Твердая адгезия моноцитов к EC требует связывания молекул адгезии с EC с интегринами на моноцитах: VCAM-1 с интегрином α4β1 (очень поздний антиген 4 или VLA4) и ICAM-1 до αLβ2 (ассоциированный с лимфоцитами антиген 1 или LFA1) [ 14], [15], [16]. Трансмиграция моноцитов через эндотелий опосредуется хемокинами, продуцируемыми не только EC, но и другими клетками, присутствующими в поражении, такими как SMC и эмигрированными лейкоцитами вместе с VCAM-1 и молекулой адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов-1 (PECAM-1) [14] , [15], [16].

Читайте также:  Лечение рассеянного склероза потеря зрения

Роли различных хемокинов и их рецепторов при атеросклерозе были проанализированы в системах моделей мыши, и результаты суммированы в таблице 1, таблице 2. Следует отметить, что разные исследования не всегда приводили к последовательному результату (например, CCR7) (таблица 1, табл. 2). Кроме того, часто наблюдается заметная функциональная избыточность в действии различных хемокинов с дополнительной сложностью, создаваемой способностью некоторых из них взаимодействовать с несколькими рецепторами вместе с отдельными рецепторами, имеющими много лигандов [11], [12], [13] , Кроме того, вероятно, будут наблюдаться временная экспрессия и функция некоторых хемокинов на разных стадиях атерогенеза [11], [12], [13]. В целом, три наиболее известных хемокина: хемокиновые рецепторы, участвующие в трансмиграции моноцитов Ly6Chigh, включают CCL2: CCR2, CX3CL1: CX3CR1 и CCL5-CCR5 [14], [73]. Дефицит этих трех-хемокиновых действий приводит к почти полному затуханию атеросклероза в модельных системах мыши [74]. Запись патрулирующих моноцитов Ly6Clow происходит реже и имеет тенденцию полагаться на ось CX3CL1: CX3CR1 [14].

Хотя хемокины были первоначально обнаружены в отношении их ролей в направлении лейкоцитов к очагам воспаления, теперь они, как известно, играют ряд других важных функций в этой болезни [11], [12], [13]. Например, CX3CL1 также может служить молекулой адгезии [33]. CCL2 также нарушает обратный холестериновый транспорт (RCT), подавляя экспрессию ключевых белков, участвующих в оттоке холестерина из клеток [75]. Манипулирование хемокином: ось хемокинового рецептора представляет собой перспективный терапевтический путь [11], [12], [13]. Действительно, существующие методы лечения, такие как статины, как было установлено, ослабляют экспрессию хемокина и их рецепторов [76]. Другими подходами, которые показали, по крайней мере, в системах моделей мыши, являются: манипулирование сиалилированием, которое влияет на взаимодействие хемокинов с их родственными рецепторами [77]; антагонисты / ингибиторы специфических рецепторов [49], [65], [71]; замораживание генов на основе наночастиц [50]; ингибиторы широкого спектра, такие как вирусные белки [78], [79], [80]; блокирующие антитела против хемокинов или их рецепторов [11], [12], [13]; приманковые лиганды, которые связываются с рецептором, но не вызывают активацию (например, met-RANTES) [11], [12], [13]; и молекулы, которые нацелены на хемокиновую олигомеризацию [11], [12], [13]. Целевое назначение нескольких хемокинов будет необходимо с учетом независимых ролей некоторых хемокинов [62], [81]. Важно также отметить, что не все хемокины являются проатерогенными. Например, CXCL5 ограничивает образование клеток макрофагов в системах моделей мыши [27].

Дефицит многих цитокинов (например, IL-1RA, IL-10, IL-13, IL-18, IL-19) также связан с сокращением набора макрофагов (см. Таблицу 3, таблица 4 для краткого изложения результатов исследований по роли интерлейкинов и других цитокинов соответственно в системах модели мыши). Индуцированная экспрессия хемокинов и молекул адгезии с помощью EC представляет собой основной механизм такого действия этих цитокинов [2], [3].

Нормальная функция рекрутирования моноцитов при воспалении заключается в участии в его разрешении, чтобы в конечном счете уменьшить дальнейшее проникновение иммунных клеток, вызвать выход существующих клеток из очагов воспаления и эфферкоцитоз апоптотических клеток [2], [14]. Однако эти гомеостатические механизмы нарушаются при атеросклерозе, что приводит к непрерывному набору моноцитов и снижению выхода и эфферкоцитоза существующих клеток [2], [14]. Кроме того, локальная пролиферация доминирует в накоплении макрофагов в атеросклеротических бляшках [197].

В артериальной интиме моноциты могут дифференцироваться с макрофагами или дендритными клетками (DCs) в зависимости от сигнала цитокинов, полученного с макрофагальным колониестимулирующим фактором (M-CSF), основным посредником дифференциации макрофагов [2]. Недавние исследования подчеркивают поляризацию и пластичность макрофагов, что частично диктуется сигналами цитокинов [198], [199], [200]. Было идентифицировано несколько фенотипов макрофагов (например, M1, M2, M4), причем два основных из них были классически активированы M1 (считается, что они получены из Ly6Chigh-monocytes и продуцируют провоспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-12 и TNF-α) и альтернативно активированный M2 (который, как считается, получен из моноцитов Ly6Clow и продуцирует противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β), которые помогают в разрешении воспалительных реакций [2], [198], [199], [200]. Т-хелперные (Th) -1 цитокины, такие как IFN-γ и IL-1β, способствуют дифференцировке M1, тогда как Th2 цитокины, такие как IL-4 и IL-13, необходимы для дифференцировки M2 [198], [199], [200]. Проатерогенные роли IFN-γ и IL-1β хорошо известны (табл. 3, таблица 4), а недавние исследования показали, что введение IL-13 в системе LDLr — / — приводит к поляризации макрофагов M2 и ингибирует прогрессирование атеросклероза [121]. Однако роль ИЛ-4 в атеросклерозе не ясна [101], [102].

LDL имеет тенденцию пассивно диффундировать через EC-соединения, и его удерживанию способствует взаимодействие его апо-фрагмента с компонентами внеклеточной матрицы, такой как протеогликаны [2]. Накопленный LDL подвергается модификации, такой как агрегация и окисление. Последний для образования окисленного ЛПНП (OxLDL) находится в ответ на воздействие окислителей из активированного эндотелия и из-за действия ферментов, таких как 12/15-липооксигеназа, миелопероксидазы и NADPH-оксидазы [2], [201]. Влияние некоторых цитокинов на окисление LDL моноцитами / макрофагами или другими клетками, участвующими в атеросклерозе, наряду с экспрессией / активацией ферментов, участвующих в этом процессе, было исследовано, хотя результаты этих исследований не всегда были последовательными [202], [203], [204], [205], [206]. Например, TNF-α, IL-4 и IL-13 способствовали окислению LDL [202], [203], [204], хотя были получены противоречивые результаты с IFN-γ [205], [206].

Макрофаги экспрессируют рецепторы распознавания образов (PRR), такие как рецепторы поглотителей (SRs), toll-like receptors (TLR) и нуклеотид-связывающие олигомеризационные доменные (NOD) -подобные рецепторы (NLR), которые участвуют в образовании и / или выделении пенных клеток воспалительный ответ против посторонних частиц или эндогенно продуцируемых сигналов опасности [2], [14]. SRs и в определенной степени TLR играют критические роли в формировании пенных клеток. Например, минимально модифицированные LDL (mmLDL) и его компоненты стимулируют TLR4-зависимое поглощение флюидной фазы липопротеинами макрофагами [207]. SRs, такие как SR-A1 и CD36, распознают модифицированный ЛПНП и поглощают эти частицы для преобразования в липидные слои пены [2]. Поглощение ЛПНП через LDLr регулируется с отрицательной обратной связью через регуляторный путь связывания с рецептором стерола (SREBP) [2]. Напротив, поглощение модифицированных ЛПНП SRs не находится под такой регулировкой отрицательной обратной связи и, следовательно, вызывает неконтролируемое поглощение [2]. Механизмы, отличные от SRs-опосредованного эндоцитоза, такие как пиноцитоз, фагоцитоз и макропиноцитоз, также участвуют в поглощении липопротеинов, включая нативный и модифицированный ЛПНП [2].

Как показано в таблице 3, таблица 4, несколько цитокинов модулируют образование пенных клеток in vivo; например, IFN-γ и TNF-α способствуют этому, тогда как IL-1RA и IL-33 являются ингибиторами. Образование пенных клеток связано с дисфункцией гомеостатического механизма, который контролирует поглощение, внутриклеточный метаболизм и отток холестерина макрофагами [2]. Несколько цитокинов модулируют образование клеток макрофагов, разрушая такой гомеостатический механизм посредством регулирования экспрессии и / или активности ключевых генов, участвующих в этих процессах [2]. Например, IFN-γ способствует усвоению модифицированного LDL путем индуцирования экспрессии SR, который связывает фосфатидилсерин и окисленные липопротеины (SR-PSOX) [208], и наши недавние исследования показали, что внеклеточный сигнально-регулируемый киназ (ERK) / сигнал преобразователь и активатор транскрипции-1 (STAT1) сигнализируют для поглощения макрофагов модифицированного ЛПНП этим цитокином [209]. Кроме того, цитокин уменьшает отток холестерина путем ингибирования экспрессии ключевых белков, участвующих в этом процессе, таких как АТФ-связывающий транспортер кассеты (АБС) A1 и ApoE, и увеличение внутриклеточных уровней хостереильных эфиров путем увеличения экспрессии / активности ацил- CoA-ацилтрансфераза-1 (ACAT-1), которая участвует в этерификации холестерина [2], [210], [211]. Члены суперсемейства TNF LIGHT (гомологичные лимфотоксину, проявляют индуцибельную экспрессию и конкурируют с гликопротеином ВПГ D для медиатора входа вируса герпеса, рецептором, выраженным Т-лимфоцитами), TWEAK и TNF-подобный белок 1A (TL1A) также способствуют поглощению модифицированных ЛПНП [2]. Например, мы показали, что TL-1A стимулирует образование клеток макрофагов, увеличивая поглощение модифицированного LDL и содержания внутриклеточного холестеринового эфира и снижая отток холестерина [212]. Цитокин индуцировал экспрессию нескольких SR (SR-A, CD36, SR-PSOX) и уменьшал экспрессию ApoE, ABCA1 и ABCG1 [212]. В отличие от этих провоспалительных цитокинов TGF-β1, IL-10 и IL-33 ингибируют образование клеток макрофагов [2]. Например, IL-33 уменьшает пенистые клетки у мышей ApoE — / — in vivo и макрофагов in vitro за счет уменьшения модифицированного поглощения LDL, снижая внутриклеточное содержание холестериновых эфиров и стимулируя отток холестерина [148]. Эти изменения были связаны с уменьшенной экспрессией ключевых генов, участвующих в поглощении и внутриклеточном хранении сложных эфиров холестерина, таких как SR-A1, CD36, SR-BI, связанный с дифференцировкой адипоцитов белок (ADRP) и ACAT-1, и увеличение экспрессии тех участвуют в внутриклеточной торговле и оттоке холестерина [например, ApoE, ABCA1, ABCG1 (болезнь Ниманна-Пика, тип C (NPC) -1, NPC-2] [148]. Аналогично работает TGF-β [2], [213], [214], [215 ]. Кроме того, TGF-β и IL-33 ослабляют макропиноцитоз [216]. С другой стороны, ИЛ-10 ингибирует образование пенных клеток, усиливая как модифицированное поглощение ЛПНП, так и отток холестерина [117].

Читайте также:  Можно ли иметь детей при рассеянном склерозе у женщин

Холестерин токсичен для клеток, и существуют механизмы для поддержания гомеостаза. Например, производные холестерина, такие как оксистеролы, активируют рецепторы Х-Х печени (LXR), которые затем стимулируют отток холестерина, индуцируя экспрессию ABCA1 и ABCG1 [217]. LXR также ослабляют экспрессию гена, связанную с воспалением, посредством трансрепрессии [217]. С другой стороны, цитокины ослабляют действия LXR. Например, IFN-γ ингибирует передачу сигналов LXR [218], а экспрессия LXR-α снижается во время реакции острой фазы печени [219]. Продолжающееся воспаление в конечном итоге приводит к тому, что гомеостатические механизмы холестерина становятся перегруженными во время атеросклероза. Это приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума (ER) в макрофагах и вместе с другими оскорблениями приводит к гибели клеток апоптозом и некрозом [2], [14]. Дефектный клиренс таких апоптотических клеток (эффероцитоз) продолжает приводить к накоплению липидов в атеросклеротических поражениях [2], [14]. Эффероцитоз и компоненты, участвующие в этом процессе, также регулируются цитокинами [220], [221].

Дефектный липидный гомеостаз играет важную роль в усилении воспалительного ответа и активации иммунного ответа [14]. Таким образом, ряд «сигналов опасности» образуется при модификации LDL и лизиса пенных клеток, которые активируют PRR, таких как SR, TLR и NLR, выраженные макрофагами [14]. Например, поглощение кристаллов холестерина, которые наблюдались в ранних поражениях макрофагами через макропиноцитоз, активирует NLR-семейство, пириновый домен, содержащий 3 (NLRP3) воспаление [222]. Этот процесс включает лизосомальную дестабилизацию и высвобождение активных форм кислорода (ROS) и протеаз, которые затем активируют воспаление NLRP3, приводящее к обработке и секреции IL-1β и IL-18, и последующее усиление воспалительного ответа [222]. Кроме того, увеличение внутриклеточного холестерина другими механизмами (например, SRS-опосредованное поглощение) приводит к образованию кристаллов внутриклеточного холестерина и активации воспаления NLRP3 [223]. Кроме того, mmLDL, который не распознается SR, вызывает продуцирование провоспалительных цитокинов с помощью TLR4-зависимого способа [224]. Более того, поглощение OxLDL CD36 вызывает экспрессию цитокинов с помощью механизма TLR2-TLR4 [225].

Антигенпредставляющие клетки, такие как макрофаги и ДК, необходимы для адаптивных иммунных реакций, поскольку они поглощают и обрабатывают антигены и представляют их на поверхности клеток в ассоциации с основными комплексами гистосовместимости (MHC) для распознавания Т-клетками [226], [ 227]. Существует ряд Т-клеток, и многие исследования исследовали их роли в атеросклерозе [226], [227]. В целом, клетки Th1 наиболее распространены в атеросклеротических бляшках, секретируют цитокины, такие как IFN-γ, TNF-α и IL-2 и являются проатерогенными, тогда как Tregs, которые продуцируют TGF-β и IL-10, являются антиатерогенными [226], [227]. Напротив, роли Th2-клеток (секретирующих IL-4, IL-5 и IL-13) и клеток Th17 (продуцируют IL-17A / F вместе с IL-22 и IL-23) не являются четкими [226] , [227]. Действие некоторых цитокинов на атеросклероз (например, IL-10, IL-18, IL-19, IL-33, TGF-β) опосредуется, по меньшей мере частично, путем модуляции активации / уровней / действий Т-клеток (таблица 3 , Таблица 4). Обязательство Th1 в основном инициируется IFN-γ и IL-12, IL-6 и IL-13 играют важную роль в дифференцировке Th2, TGF-β и IL-6 необходимы для дифференциации Th17, а генерация Tregs зависит от TGF- β [227]. В дополнение к Т-клеткам важную роль в атеросклерозе играют другие иммунные клетки, такие как DC, клетки естественного киллера (NK), клетки NKT, подмножества В-клеток, тучных клеток и нейтрофилов и способствуют воспалительным реакциям при этом заболевании [ 226], [227].

SMC также играют важную роль в атеросклерозе, и более прогрессивные поражения обычно покрываются волокнистой крышкой, состоящей из SMC и компонентов ECM, продуцируемых ими, и богатым липидами некротическим сердечником [2]. Миграция SMC из среды в интиму наряду с их пролиферацией контролируется различными факторами роста, производимыми макрофагами, EC и T-клетками [228], [229]. SMC также экспрессируют SRs на их поверхности клетки и могут поглощать модифицированный LDL для образования пенных клеток [228], [229]. Цитокины могут модулировать процесс, регулируя экспрессию SRs изолированно или синергически с факторами роста [228], [229]. Кроме того, IL-1β нарушает регуляцию обратной связи LDLr, опосредованную холестерином, в этих клетках и увеличивает экспрессию этого рецептора [230].

Продолжающийся воспалительный ответ в конечном итоге приводит к дестабилизации атеросклеротических бляшек посредством действия провоспалительных цитокинов. Действительно, исследования в модельных системах мыши показали, что IFN-γ, IL-18, GDF-15 и TWEAK дестабилизируют бляшки, тогда как TGF-β вызывает стабилизацию (таблица 3, таблица 4). Цитокины модулируют ряд этапов контроля устойчивости и разрыва бляшек. Например, некоторые, такие как IFN-γ, TNF-α и IL-1β, способствуют апоптозу макрофагов вместе с пенопластовыми клетками, приводящими к увеличению липидного ядра [231]. Кроме того, такие цитокины стимулируют апоптоз SMC, приводя к истончению волокнистой колпачки [228], [232], [233]. Провоспалительные цитокины также ингибируют синтез компонентов, стабилизирующих бляшки ECM, продуцируемых SMC [232], [233]. Например, IFN-γ ингибирует синтез коллагена с помощью SMC [234]. Дальнейшая ремоделирование ECM контролируется рядом протеаз, в частности матричных металлопротеиназ (MMP), и их ингибиторов (тканевого ингибитора металлопротеиназ-ТИМП), продуцируемых макрофагами и другими сосудистыми клетками [235], [236]. Выражение и / или активность ММР и ТИМП регулируются цитокинами [235], [236]. Уязвимые бляшки имеют очень мало SMC и высокое содержание макрофагов и подвержены разрыву, приводящему к тромбозу [2], [232], [233]. Ключевые компоненты, участвующие в тромбозе, также регулируются цитокинами. Например, исследования в модельных системах мыши показали, что дефицит IL-10 связан с активностью тканевого фактора (TF) вместе с маркерами системной коагуляции и сосудистого тромбоза [111]. Кроме того, взаимодействие TWEAK с его рецептором, фибробластовым фактором, индуцируемым фактором роста 14 (Fn14), стимулирует экспрессию ингибиторов активатора плазминогена (PAI) -1 и TF с помощью SMC [237]. Кроме того, продуцирование TF активируется рядом цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 и IFN-γ [238]. Аналогично, экспрессия PAI-1 модулируется в воспалительных состояниях [239], [240]. Провоспалительные цитокины также подавляют природные антикоагулянтные механизмы, такие как путь белка С [241].

Читайте также:  Риск возникновения атеросклероза болезни альцгеймера онкологических заболеваний пожилым л

Воспаление играет ключевую роль на всех стадиях атеросклероза: эндотелиальная дисфункция; вербовка иммунных клеток; изменение LDL; формирование пенной ячейки; апоптоз пенных клеток; разрыв зубного налета; и тромбоз. Воспалительный ответ при атеросклерозе регулируется как врожденной, так и адаптивной иммунной системой посредством действия цитокинов. Наше понимание роли таких цитокинов в последнее время значительно улучшилось в основном за счет исследований с использованием моделей моделей мыши (в таблице 1, табл. 2, табл. 3, таблица 4). Ослабление индуцированного цитокином воспаления и стимулирование действия противовоспалительных цитокинов представляют собой потенциальные терапевтические пути. Действительно, статины и атерозащитные агонисты ядерных рецепторов ослабляют сигнальную и генную экспрессию, опосредуемые некоторыми цитокинами [217], [242], [243], и это может быть ответственным, по крайней мере, частично за их полезные эффекты. Кроме того, атеро-защитные эффекты некоторых агентов (например, эстрадиола) на атеросклероз в системах моделей мыши были отнесены к TGF-β [177].

В настоящее время оценивается ряд противовоспалительных методов лечения, направленных на манипулирование действими цитокинов [2], [11], [243]. Например, для оценки эффективности низких доз метотрексата, который оказался полезным при лечении воспалительных заболеваний ревматоидным артритом и псориазом, для вторичной профилактики инфаркта миокарда было инициировано исследование сердечно-сосудистой недостаточности воспаления (CIRT) [244] , Кроме того, в фазе II клинического исследования антагонистов, индуцирующих IL-1β, с помощью canakinumab, сообщалось о снижении воспалительных маркеров и составляло основу более крупной фазы III, вторичной профилактики Canakinumab Противовоспалительное исследование результатов тромбоза (CANTOS) [243], [245] ], [246]. Моноклональное антитело (MLN1202), которое нацелено на взаимодействие CCL2 с его рецептором, также оценивалось в меньших масштабах с уменьшением уровней С-реактивного белка острой фазы [247].

Терапевтические подходы не должны ограничиваться самими цитокинами. Например, многие исследования в модельных системах мыши продемонстрировали защитные роли Tregs и цитокинов, продуцируемых ими (IL-10 и TGF-β) [226], [227]. Многие исследования исследуют потенциал подходов, которые увеличивают уровни / действие Tregs или стимулируют иммунную толерантность к антигенам, связанным с атеросклерозом [226], [227]. Манипуляция сигналами цитокинов представляет собой другой подход и может включать в себя ингибиторы малых молекул, которые ослабляют действие провоспалительных компонентов или усиливают те, которые присутствуют, естественно, для ослабевания воспаления (например, супрессоры цитокиновой сигнализации — SOCS) [2], [3], [11 ]. Некодирующая РНК, особенно микроРНК (miRNA), становится потенциальными потенциальными мишенями в ослаблении опосредуемого цитокином воспаления при атеросклерозе [248]. Например, дефицит mIR155, экспрессия которого стимулируется miR-342-5p [249], уменьшает воспалительные реакции в модельных системах мыши [250]. Провоспалительные цитокины индуцируют miR-146a / b в EC, который затем действует как контур отрицательной обратной связи для контроля провоспалительной сигнализации при активации EC [251]. Будущие исследования будут информировать о потенциале miRNA-терапии и уточнить современные подходы, направленные на манипулирование действими цитокинов при атеросклерозе.

Дипак Рамджи получил степень бакалавра (с отличием) (биохимия) и степень доктора философии в Университете Лидса. За этим последовали научные исследования в EMBL (Гейдельберг) и IRBM (Рим) со стипендиями Королевского общества и ЕС. Он присоединился к Кардиффскому университету в 1992 году и в настоящее время является читателем в Кардиффской школе биологических наук. Его исследования сосредоточены на воздействии иммунных и воспалительных реакций при атеросклерозе с акцентом на действие цитокинов на макрофаги. Он опубликовал более 70 рецензируемых статей, обзоров и книг.

Томас Дэвис получил степень бакалавра (с отличием) в Университете Кардиффа в 2009 году, закончив его докторскую диссертацию, также в Университете Кардиффа, в 2013 году. Его проект PhD был сфокусирован на характеристике механизмов Ca2 + -сигналов в сосудистом тоне и сосудистой кальцификации в артериально-экспрессируемый внеклеточный рецептор, чувствительный к кальцию. Его текущие пост-докторские исследования направлены на то, чтобы определить роли оси JAK / STAT и ERK1 / 2 в опосредуемых интерфероном-гамма-опосредованными сигналами в макрофаго-зависимом развитии атеросклеротической бляшки.

Исследования в нашей лаборатории поддерживались грантами Британского фонда сердца (гранты PG / 10/55/28467 и PG / 12/50/29691). Мы приносим извинения всем авторам, чья работа не может быть процитирована из-за ограничений пространства.

Патогенез атеросклероза. Заболевание инициируется активацией дисфункции эндотелия / эндотелиальной клетки (EC) путем накопления LDL, который впоследствии модифицируется (например, окисляется) вместе с другими атерогенными факторами. Активированные EC выделяют ряд хемокинов и увеличивают экспрессию белков адгезии на их клеточной поверхности. Это приводит к рекрутированию и инфильтрации иммунных клеток, таких как моноциты. Моноциты дифференцируются в макрофаги, что сопровождается увеличением экспрессии рецепторов распознавания образов на их поверхности, которые участвуют в продвижении воспаления и поглощении модифицированного ЛПНП, что приводит к образованию липидных слоев пены. Продолжающееся накопление модифицированного ЛПНП вместе с нарушенным клеточным липидным гомеостазом вызывает апоптоз / некроз пенных клеток, что приводит к осаждению липидов (некротическому сердечнику) и усилению воспалительного ответа. Гладкие мышечные клетки (SMCs) мигрируют из среды в интиму, где они размножаются, поглощают модифицированные липопротеины и секретируют белки внеклеточного матрикса (ECM), которые стабилизируют бляшки (фиброзный колпачок). Продолжающееся воспаление, организованное цитокинами, дестабилизирует такие бляшки посредством снижения продуцирования белков ECM (снижение синтеза вместе с апоптозом / некрозом пенных клеток SMCs / SMC), увеличение производства / активности разрушающих МКТ метапротеиназ (MMP) и снижение экспрессии / активности ингибиторы этих ферментов. Разрыв налета приводит к агрегации тромбоцитов, коагуляции и образованию тромбов, что в конечном итоге приводит к клиническим осложнениям, связанным с этим заболеванием. Цитокины влияют на все различные стадии патогенеза атеросклероза (подробности см. В тексте). Сокращения: ECM, внеклеточный матрикс; ЛПНП, липопротеин низкой плотности; MMP, матриксная металлопротеиназа; SMC, Глазные мышечные клетки; TIMP, тканевый ингибитор металлопротеиназы.

Роли ключевых хемокинов при атеросклерозе.

Роли ключевых хемокиновых рецепторов при атеросклерозе.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector