Эстрогены при рассеянном склерозе

Ученые выяснили, как эстроген помогает при рассеянном склерозе

Исследователи Университета Калифорнии в Лос-Анжелесе выяснили, как гормон эстроген защищает от повреждения центральную нервную систему людей с рассеянным склерозом. Ученые во главе с Rhonda Voskuhl обнаружили, что лечение эстрогенами оказывает положительное влияние на два типа клеток — иммунные в головном мозге, а также клетки, называемые олигодендроцитами.

Рассеянный склероз — хроническое аутоиммунное, нейродегенеративное заболевание, характеризующееся нарушением зрения, слабостью и сенсорной потерей, а также снижением познавательной способности. Симптомы болезни возникают, когда воспалительные иммунные клетки разрушают миелиновую оболочку, которая окружает аксоны. Потеря этой защитной изоляции нарушает электрическую связь между нервными клетками. Ранее было показано, что в третьем триместре беременности частота рецидивов уменьшается примерно на 70 процентов. Эксперименты на мышах показали, что эстроген обладает защитным действием, но как это происходит, оставалось тайной. Voskuhl с коллегами показали, что этот гормон защищает мозг от повреждения, активируя белок, называемый бета-рецептором эстрогена (ERb). Ее новое исследование идентифицирует, какие клетки в мозге опосредуют этот защитный эффект.

В новых исследованиях ученые генетически устранили ERb в иммунных клетках головного мозга и олигодендроцитах у мышей. Затем они лечили группы животных без или с ERb в клетках, чтобы выяснить, происходит ли потеря защиты. Результаты показали, что эстрогенподобное лечение действует как на иммунные клетки головного мозга, так и на олигодендроциты, вместе приводя к восстановлению миелина и меньшей степени инвалидности.

Авторы поясняют, что производители лекарств часто оптимизируют терапию, ориентируясь только на один тип клеток. Напротив, результаты этого испытания подтверждают, что это эстрогенподобное соединение может бороться с рассеянным склерозом через дополнительные эффекты в двух разных типах клеток. В настоящий момент эксперты из Калифорнии разрабатывают эстроген-подобное соединение следующего поколения с устойчивыми биохимическим воздействием на олигодендроциты и иммунные клетки головного мозга.

Источник

Гормоны и РС


Ответ на вопросы о том, играют ли половые гормоны какую-либо роль в этиологии и патогенезе рассеянного склероза однозначен: да.

Исследования и клинические наблюдения с участием людей, заболевших РС, демонстрируют, что риск развития рассеянного склероза у молодых женщин выше, чем у молодых мужчин, а вероятность обострения недуга в третьем триместре беременности значительно снижается.
Эти факты общеизвестны.

Мужские половые гормоны

Рассеянный склероз — аутоиммунное заболевание. Ученые считают, что у молодых женщин риск развития таких аутоиммунных заболеваний как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, РС выше, чем у молодых мужчин. Как правило, мужчины заболевают аутоиммунными заболеваниями в более позднем возрасте, чем женщины.

Специалисты предполагают, что у молодых мужчин, достаточно высокий уровень тестостерона позволяет предотвратить развитие патологических аутоиммунных процессов. Со временем, после 30-летнего возраста, уровень тестостерона у мужчин начинает постепенно снижаться, а риск развития РС с агрессивным течением возрастать. Некоторые ученые полагают, что связь между уровнем мужских половых гормонов и риском развития заболевания или ухудшения состояния существует.

Женские половые гормоны

Ряд исследований, в которых принимали участие женщины с РС, не продемонстрировал убедительных доказательств того, что колебания уровня женских половых гормонов влияют на частоту обострений или МРТ-картину заболевания. В одном из исследований, в котором принимали участие женщины с РС в период менопаузы, пациентки сообщали об ухудшении состояния в период менопаузы и улучшении состояния после начала ЗГТ (заместительной гормональной терапии).

Однако, по мнению исследователей, эти изменения носили субъективный характер и могли быть не связаны собственно с рассеянным склерозом.

Беременность

На протяжении многих лет, проводимые исследования, продемонстрировали убедительные доказательства того, что состояние женщин, страдающих аутоиммунными заболеваниями (в т.ч. и рассеянным склерозом), во время беременности стабилизируется или улучшается. Так, в третьем триместре беременности риск развития обострения рассеянного склероза снижается на 71%.Во время беременности в организме женщины происходят многочисленные физиологические и химические изменения. Среди веществ, которые, вероятно, снижают активность патологических процессов можно назвать эстрогены, прогестерон, альфа-фетопротеин, витамин D.

Патологические процессы вновь активизируются уже в послеродовом периоде. Риск развития обострения в послеродовом периоде (первые три месяца после родов) возрастает. Существенным предиктором активности рассеянного склероза после беременности является активность патологических процессов до беременности: если до беременности у женщины была достаточно активная рецидивирующая форма заболевания, с частыми обострениями, то, вероятность развития послеродового обострения достаточно велика.

Читайте также:  Лечение рассеянного склероза в екатерин

Вопрос о влиянии беременности на активность рассеянного склероза в долгосрочной перспективе остается открытым. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о существенном снижении риска развития вторично-прогрессирующей формы РС у рожавших женщин и положительном влиянии беременности на активность РС, в то время как результаты других исследований свидетельствуют о том, что длительность периода накопления существенного неврологического дефицита не отличается у рожавших и не рожавших женщин.

Эстрогены

Два эстрогена (женских половых гормонов), эстрадиол и эстриол, по мнению специалистов, вероятно, влияют на активность рассеянного склероза. Эстрадиол является эстрогеном, связанным с менструальным циклом, эстриол — уникальный «гормон беременности». В ходе исследования, проведенного еще в 2002-03г., прием участницами исследования таблетированного эстриола, привел к уменьшению количества очагов РС на МРТ.

Эстрогены содержатся в оральных контрацептивах (ОК). Выводы исследователей, касающиеся влияния применения оральных контрацептивов на снижение риска развития рассеянного склероза противоречивы: некоторые специалисты полагают, что прием оральных контрацептивов снижает риск развития РС, однако существует мнение о том, что комбинация и дозировка эстрогенов, содержащихся в ОК, не позволяется снизить вероятность развития РС.

Вопросы о механизмах влияния гормонов на развитие рассеянного склероза являются предметом будущих исследований и вполне возможно, что еще один из ключей к разгадке тайн «хамелеона», поиску эффективного лечения кроется в эндокринологии.

Источник

Эстрогены при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) – аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется прогрессирующим нарастанием неврологической симптоматики. Показатели распространенности РС в мире в последнее время имеют тенденцию к увеличению. Это связано как с реальным ростом заболеваемости, так и с использованием современных нейровизуализационных методов исследования. Морфологически РС представлен бляшками, локализованными чаще в различных участках белого вещества головного и спинного мозга, реже – в сером веществе, содержащем миелиновые волокна. При микроскопии выявлено, что бляшки имеют признаки демиелинизации, воспаления и глиоза. Количество бляшек увеличивается по мере прогрессирования заболевания, при этом происходят уменьшение объема головного мозга, истончение спинного мозга, расширение желудочков. Восстановление миелина происходит с помощью олигодендроцитов. Именно с этим связана частичная обратимость неврологического дефицита у пациентов с РС. Однако участки, подвергшиеся ремиелинизации, функционально неравнозначны неповрежденной миелиновой оболочке. Механизмы патогенеза ремиелинизации, вероятно, различны, поскольку течение этого процесса варьирует на разных стадиях РС и при различных формах заболевания.

Клинические формы РС выделены на основе типа течения заболевания: ремиттирующий (характеризуется эпизодическими обострениями с полным или частичным клиническим восстановлением и фазой стабилизации между ними), вторично-прогрессирующий (постепенное нарастание неврологической симптоматики у пациентов с ремиттирующим РС), первично-прогрессирующий (неуклонное нарастание неврологических расстройств с начала заболевания) и первично-прогрессирующий РС с обострениями (на фоне прогрессирующего нарастания неврологического дефицита наступают обострения).

При экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ), который является моделью РС, выявлено, что дисбаланс между провоспалительными Т-хелперами 1-го типа (Th1) и противовоспалительными Т-хелперами 2-го типа (Th2) имеет решающее значение в иммунопатологическом процессе, при этом Th1 преобладают в период обострений, а Th2 – в период ремиссии. Th1-лимфоциты продуцируют провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли альфа, гамма, интерферон и интерлейкины-1 и -2. Th2-лимфоциты, напротив, секретируют противовоспалительные цитокины, такие как интерлейкины-4, -5, -10. В связи с этим заслуживает внимания изучение терапевтического подхода, меняющего соотношение между различными клонами в пользу Th2-лимфоцитов.

Этиология РС остается неясной. Обсуждается роль климатических, генетических, инфекционных факторов. Гипотетически можно предположить, что половые стероидные гормоны оказывают влияние на патогенез и течение РС, потому что распространенность РС среди женщин в 2 раза выше, чем среди мужчин, и, кроме того, заболевание имеет гендерные различия. Преобладание женщин особенно велико среди пациентов молодого возраста, а также в группе семейных случаев. Отмечена связь чрезмерной активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с клиническим течением заболевания, особенно в период прогрессирования. Ухудшение клинического течения РС у женщин в конце второй и начале первой фаз менструального цикла также может быть связано с различной секрецией половых гормонов [1].

Учитывая, что течение РС в определенной мере коррелирует с концентрациями половых стероидных гормонов, представляется логичным назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с целью контрацепции женщинам с данным заболеванием. КОК состоят из синтетических аналогов женских половых гормонов и являются наиболее эффективным методом предупреждения нежелательной беременности в настоящее время. Кроме того, большое значение имеют положительные неконтрацептивные эффекты КОК, такие как регуляция менструального цикла, устранение или уменьшение дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактика железодефицитной анемии, устранение овуляторных болей, уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза. Хотя подавление активности яичников, вызываемое КОК, в редких случаях может приводить к аменорее, недостаточность эстрогенов не развивается, поскольку экзогенный эстрадиол компенсирует снижение эндогенного. К настоящему моменту получены убедительные данные о том, что длительное применение КОК не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность. После прекращения приема КОК нормальное функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы быстро восстанавливается. В большинстве случаев беременность наступает в течение первого года отмены КОК, что соответствует биологическому уровню фертильности. Прием КОК до начала цикла зачатия не оказывает отрицательного влияния на плод, течение и исход беременности.

Читайте также:  Рассеянный склероз код по мкб 10 у взрослых

Установлено, что при ЭАЭ применение эстрогенов перед инициацией патологического процесса может отложить дебют заболевания и уменьшить его активность. Назначение эстрогенов при сформировавшемся ЭАЭ приводит к неоднозначным результатам. По данным S. Subramanian et al. (2003), пероральное введение 17β-этинилэстрадиола, который является наиболее широко используемым эстрогенным компонентом в КОК, приводило к снижению тяжести заболевания (уровень доказательности III) [9].

В исследовании N. L. Sicotte et al. (2002) было показано, что лечение эстриолом, который секретируется в больших концентрациях в течение беременности, сокращает количество и объем повреждений головного мозга по данным МРТ [8].

Два когортных исследования, проводимых в 1998 и 2000 гг. [10, 5], не выявили влияния КОК на течение РС. Однако по данным исследования A. Alonso et al. (2005), у пациенток, использующих КОК, обнаружены менее выраженные поражения головного мозга РС по сравнению с пациентками, не использующими КОК [2], что указывает на возможное положительное действие КОК на течение РС (уровень доказательности III).

Целью исследования было изучение влияния КОК на течение РС.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 55 женщин с ремиттирующим течением РС, средний возраст которых составил 27,9±7,3 (от 19 до 45 лет), из них 35 (63,6%) женщины раннего репродуктивного возраста (19-35 лет) и 20 (36,4%) женщин позднего репродуктивного возраста (36-45 лет). Средний возраст дебюта заболевания составил 26,4±7,9 (от 11 до 44 лет), средняя продолжительность заболевания к моменту обследования – 6,4±4,8 (от 1 до 18 лет).

В зависимости от приема КОК было выделено 3 группы пациентов: I – никогда не принимавшие КОК, II – принимавшие КОК до начала РС, III – принимавшие КОК после постановки диагноза РС. Пациентки II и III групп принимали монофазные КОК с целью контрацепции.

Первый этап включал сбор подробных данных о течении РС и акушерско-гинекологическом анамнезе, проводилось комплексное обследование, включающее стандартное гинекологическое обследование, неврологический осмотр и сонографию органов малого таза. Количественная оценка функциональных нарушений при РС проводилась по расширенной шкале инвалидизации Куртцке (шкала EDSS – Expanded Disability Status Scale), предложенной Джоном Куртцке в 1983 г. В ее основе лежит комплексная оценка пирамидных, мозжечковых, стволовых, зрительных и психических расстройств, нарушений чувствительности и функций тазовых органов. Она содержит семь разделов, в каждом из которых отражена условная классификация нарушений функции отдельной системы в баллах, от менее до более выраженных. Эта шкала, принятая в настоящее время как основная, оценивает состояние пациента с РС в диапазоне от 0 до 10 баллов шагами по 0,5 балла. Ее использование позволяет не только получить углубленную клиническую характеристику, но и проводить динамическое наблюдение за течением заболевания.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ SPSS Statistics 17.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Средняя продолжительность приема КОК во II и III группах составила 3,5±2,0 и 3,0±2,4 года соответственно.

Средний балл по EDSS в группах пациентов, принимавших КОК до начала РС (II группа) и принимавших КОК после постановки диагноза РС (III группа), составил 2,4±1,68 баллов, что свидетельствует о легкой степени инвалидизации (II степени) в двух функциональных системах (ФС). В группе пациентов, никогда не принимавших КОК (I группа), средний балл по EDSS составил 3,5±1,4, что свидетельствует об умеренной степени инвалидизации (III степени) в одной ФС и в одной-двух ФС – II степени; либо в двух ФС – III степени; либо в пяти ФС – II степени.

По сравнению с больными, никогда не использующими КОК, пациентки, принимавшие КОК до и после постановки диагноза РС, имели более низкие баллы по шкале EDSS. Таким образом, при назначении КОК пациенткам с РС выявлен побочный положительный нейропротективный эффект. В исследовании A. Sena et al. (2012) также было показано, что использование КОК у женщин с ремиттирующим РС ассоциировано с более мягким течением заболевания (уровень доказательности III) [7]. A. Alonso et al. (2005) установлено, что использование КОК до начала РС приводило к снижению заболеваемости РС на 40%, вероятно, в связи откладыванием времени появления первых симптомов [2].

Читайте также:  Медотерапия при рассеянном склерозе

В то же время нельзя исключить, что предиктором перехода заболевания во вторично-прогрессирующий тип течения может быть снижение секреции половых стероидных гормонов. A. R. Genazzani et al. (2009) показано, что эстрогены действуют на центральную нервную систему (ЦНС) как через геномные механизмы, модулирующие синтез, высвобождение и метаболизм нейротрансмиттеров, нейропептидов и нейростероидов, так и через биохимические механизмы, влияющие на электрическую возбудимость, синаптическую функцию и морфологические особенности нейронов [4]. Эти наблюдения объясняют способность эстрогенов модулировать иммунный ответ и потенцировать их нейропротективный эффект. До настоящего времени не выяснено, существует ли один нейропротекторный каскад реакций, индуцированный эстрогенами, или эстрогены потенцируют активацию множества механизмов, которые оказывают нейропротекторное действие. Кроме того, J. Nilsen et al. (2000) предложили модель эстроген-индуцированной нейропротекции, основе которой лежит регуляция внутриклеточного и митохондриального кальциевого гомеостаза [6].

В нашем исследовании, как и в исследовании G. Gava et al. (2014), достоверно не было показано, что КОК влияют на частоту рецидивов РС [3].

В целом, влияние КОК на течение РС недостаточно исследовано. Необходимо учитывать тот факт, что в основном РС страдают женщины репродуктивного возраста, которые получают иммуномодулирующие препараты, влияющие на течение заболевания. Кроме того, решение вопроса о планировании семьи у данной группы пациентов должно проводиться с учетом их психологических особенностей, степени тяжести заболевания, а также потенциального риска от прерывания базисной терапии на время беременности и лактации. Раньше женщинам, больным РС, настоятельно не рекомендовали иметь детей, опасаясь усугубления проявлений заболевания. В настоящее время этот взгляд опровергнут. Доказано, что беременность оказывает благоприятное влияние на течение РС, поскольку возрастание в этот период концентраций эстриола, 17-бета-эстрадиола, прогестерона и пролактина способствует нормализации иммунного ответа. Концентрация эстриола максимально возрастает в третьем триместре беременности и резко снижается после родов, что приводит к обострениям заболевания и необходимости возобновления иммуномодулирующей терапии. Кроме того, частые послеродовые обострения, ведущие к ухудшению самочувствия матери и появлению утомляемости, значительно затрудняют уход за новорожденным ребенком. Необходимо учитывать, что ранние послеродовые экзацербации могут быть ассоциированы не только с изменением гормонального фона, но также со значительно большей, в сравнении с дородовой, физической нагрузкой и стрессом. В связи с этим многие женщины, страдающие РС, хотят узнать как можно больше информации об особенностях течения беременности при этом заболевании и стараются избегать незапланированной беременности. Показано, что искусственное прерывание нежеланной беременности приводит к выраженной активизации иммунного ответа и ухудшению течения заболевания.

Следовательно, потребность в надежной контрацепции среди данной группы пациенток очевидна. Вероятно, большую перспективу в этом плане имеет назначение КОК, которые обеспечивают стабильный менструальный цикл, надежную контрацепцию, улучшают эмоциональное и физическое состояние женщины, что особенно важно при РС. Необходимо иметь в виду, что некоторые препараты, применяемые для симптоматического лечения РС (антибиотики широкого спектра действия при инфекциях мочевыводящих путей; карбамазепин при выраженном болевом синдроме), могут снижать эффективность КОК. Кроме того, КОК в некоторой степени увеличивают риск тромбоза глубоких вен, особенно у женщин с низкой двигательной активностью, что имеет место при тяжелой инвалидизации. В связи с этим пациентки, принимающие КОК, должны находиться на диспансерном наблюдении у гинеколога. При назначении КОК с целью контрацепции нами был выявлен побочный положительный нейропротективный эффект, однако остается много невыясненных и спорных вопросов, в частности изучение продолжительности приема КОК, необходимого для достижения нейропротективного эффекта, которые еще предстоит решить в ходе дальнейших исследований.

Рецензенты:

Куценко И.Г., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России, г. Томск;

Жукова Н.Г., д.м.н., профессор кафедры неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России, г. Томск.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector