Фармацевтический вестник про лечение атеросклероза

[Найден новый подход] к лечению атеросклероза

Данные, полученные датскими учеными, могут открыть новую главу в лечении атеросклероза и дать возможность фармацевтической промышленности разработать новый, эффективный препарат для снижения так называемого «плохого» холестерина, являющегося причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний – «убийцы номер один» в мире. Результаты проведенной работы опубликованы в журнале Cell Metabolism.

Около десяти лет назад было обнаружено, что уровень «плохого» холестерина можно снизить, если ингибировать фермент PCSK9 (пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексин типа 9), преимущественно синтезируемый в печени. Установлено, что данный секреторный белок способен разрушающе воздействовать на рецепторы клеток печени, из-за чего они утрачивают способность связывать и удалять из крови липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Разработка препаратов на основе антител, блокирующих фермент PCSK9, уже стала новой надеждой в лечении атеросклероза, а первые клинически апробированные препараты такого рода, вероятнее всего, будут утверждены в этом году.

Однако новое исследование шагнуло дальше. В ходе изучения природы и функций фермента PCSK9 научно-исследовательская группа из Орхусского университета обнаружила важный элемент в механизме его работы – специфический клеточный рецептор сортилин (sortilin), который имеет решающее влияние на активность этого белка.

Как оказалось, сортилин повышает активность белка PCSK9, поэтому если ингибировать данный рецептор, это вызовет падение активности фермента и, как следствие, приведет к снижению уровня ЛПНП в крови. Как отмечают ученые, этот подход, мишенью которого является данная система клеточных рецепторов, открывает новые возможности в терапии повышенного уроня холестерина.

Положительный эффект подавления сортилина был показан учеными в экспериментах на мышах, и теперь они планируют приступить к клиническим испытаниям. В будущем исследователи надеются создать препарат, который сможет стать хорошей альтернативой статинам. В настоящее время статины активно используются во всем мире для снижения «плохого» холестерина, но имеют некоторые противопоказания и нежелательные побочные эффекты.

«Последние десять лет все внимание было приковано к PCSK9, – процитировал Science Daily слова одного из авторов иследования Симона Глэрупа (Simon Glerup). – Теперь мы представляем новое открытие, которое сопутствует большему пониманию PCSK9 и может, в то же время, открыть путь к новой стратегии в лечении атеросклероза, имеющей тот же эффект, что и ингибиторы PCSK9».

По его словам, возможность продажи в будущем препарата на основе ингибиторов фермента PCSK9 уже защищена патентом и правом собственности, тогда как новый подход к лечению пациентов, страдающих атеросклерозом, может предоставить другим фармацевтическим компаниям возможность разработать совершенно новый препарат.

Источник

Ученые: атеросклероз начинается с воспаления

В накоплении холестерина при атеросклерозе «виновато» не нарушение липидного обмена, а воспаление, выяснили российские ученые совместно с коллегами из Японии, США и Германии. Понимание этого механизма поможет разработать методы профилактики и лечения атеросклероза. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда (РНФ). Результаты работы опубликованы в Atherosclerosis и Current Pharmaceutical Design.

Основные причины смерти в мире – инфаркт миокарда, инсульт и ишемическая болезнь сердца – развиваются вследствие атеросклеротического поражения стенок кровеносных сосудов. Из-за нарушения липидного (включающего жиры и жироподобные вещества) и белкового обмена в стенках сосудов начинают формироваться атеросклеротические бляшки – образования из плотной соединительной ткани с липидным ядром в центре. Разрастание такой бляшки приводит к сужению просвета сосуда, а ее разрыв способствует образованию в этом месте тромба, который может полностью закупорить сосуд.

Давно известно, что ранние проявления атеросклероза связаны именно с накоплением липидов, однако до сих пор не существует общепринятой теории, объясняющей причины его возникновения.

Для метаболизма и транспорта липидов решающее значение имеют так называемые липопротеиды, которые классифицируются по плотности. Липопротеиды низкой плотности (ЛНП) доставляют клеткам сосудистой стенки жизненно важный холестерин, который в норме полностью расходуется клеткой на строительные и другие нужды. Ситуация резко меняется, когда ЛНП претерпевают изменения и становятся химически модифицированными, приобретая негативные для организма свойства.

Модифицированные ЛНП при взаимодействии с клетками сосудистой стенки вызывают нарушения в их липидном обмене. Среди клеток сосуда особую роль играют макрофаги, представляющие небольшую часть клеточной популяции. Наряду с другими типами клеток макрофаги в норме захватывают и утилизируют чужеродные для организма частицы, включая модифицированные ЛНП. Клетки не способны перерабатывать холестерин, поступающий в составе модифицированных ЛНП, и постепенно их содержимое заполняется липидными каплями – так они становятся пенистыми клетками. Эти клетки запускают развитие атеросклеротического поражения. Они менее подвижны и производят повышенное количество соединительной ткани. Процесс сопровождается воспалением. В результате перегрузки липидами может наступить гибель клеток, что приводит к разрушению ядра бляшки.

Таким образом, известно, что накопление липидов в клетке происходит из-за взаимодействия с модифицированными липопротеидами низкой плотности, но сам механизм формирования пенистых клеток до сих пор неясен. Авторы исследования решили установить связь между двумя характерными признаками атеросклероза: нарушением метаболизма холестерина и воспалением. Они предположили, что внешние отличия пенистых клеток от нормальных должны быть связаны с изменением в экспрессии генов этих клеток. Ученые выявили у человеческих макрофагов несколько генов, которые реагировали на воздействие негативно влияющих на организм (атерогенных) модифицированных ЛНП.

Читайте также:  Проза не без склероза

«Мы провели транскриптомный анализ макрофагов, обработанных атерогенными ЛНП, которые вызывают накопление внутриклеточного холестерина. Все формы модифицированных ЛНП приводили к значительному увеличению как общего холестерина, так и эфиров холестерина в культивируемых макрофагах. Удивительно, но ни один из десяти выявленных генов не участвовал в пути метаболизма холестерина», – рассказал доктор биологических наук, заведующий лабораторией ангиопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии, директор НИИ атеросклероза (Сколково), профессор Александр Орехов.

Оказалось, что семь из десяти выявленных генов, реагирующих на модифицированные ЛНП, имеют прямое отношение к воспалению. Модифицированные ЛНП изменяют активность генов, связанных с иммунным ответом, что приводит к воспалительной реакции. Провоспалительный ответ клетки дает старт накоплению липидов, после чего ускоряется деление клеток, усиливается синтез соединительной ткани, происходит разрыв связи между клетками и развиваются другие признаки атеросклероза на клеточном уровне.

«Это свидетельствует о том, что основной эффект воздействия модифицированных ЛНП – это активация провоспалительных генов, тогда как изменения в экспрессии генов липидного метаболизма могут быть инициированы воспалительным ответом. Эти результаты подчеркивают важность воспалительного компонента в патогенезе атеросклероза», – прокомментировал ученый.

На рисунке: Разрастание атеросклеротической бляшки в стенке сосуда, образование пенистых клеток, их отмирание (апоптоз) и формирование некротического ядра. Источник: Dimitry A. Chistiakov et al. Calcifying Matrix Vesicles and Atherosclerosis. BioMed Research International, vol. 2017.

Источник

Атеросклероз: распространенный, немой, ранний

Несмотря на наметившуюся в последние годы положительную тенденцию, смертность от болезней системы кровообращения в стране остается высокой. Росстат неумолимо констатирует: в 2016 г. от сердечно-сосудистых заболеваний умерли 904,1 тыс. человек, почти половину (481,8 тыс. человек) унесла ишемическая болезнь сердца (в том числе инфаркт миокарда – 62,9 тыс. человек). 1 О роли и месте атеросклероза в этой драматической картине наш корреспондент беседует с президентом Национального общества по изучению атеросклероза (НОА), ведущим научным сотрудником отдела атеросклероза Научно-исследовательского института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Национального медицинского исследовательского центра кардиологии Минздрава России Маратом Ежовым.

Марат Владиславович, так что такое атеросклероз с позиции специалиста?

Прежде всего это медико-социальная проблема, а в медицине – междисциплинарная проблема. Важно понимать, что атеросклероз – не болезнь, а системный, комплексный процесс. Он развивается в течение всей жизни и поражает ключевые сосудистые бассейны:сосуды сердца (коронарные артерии), сосуды, питающие мозг (в основном сонные артерии) и артерии нижних конечностей. Иногда поражаются почечные артерии, сосуды, питающие кишечник. Обусловлен он нарушением регуляции обмена веществ (прежде всего, метаболизма липидов), наличием воспаления, свертываемостью крови (тромбозом), анатомическими и функциональными особенностями сосудистой стенки (их повышенная проницаемость для атерогенных липопротеинов).

Наиболее опасно поражение сосудов сердца – при нарушении кровотока смерть может наступить в считанные минуты. Наше сердце величайший труженик (трудно даже представить объемы крови, которые оно перекачивает за жизнь) и, конечно, оно изнашивается. Существует масса чисто физических процессов (ток крови бьет в стенку сосудов, в развилку), когда возникают механические повреждения. Но и при естественном износе пациент может прожить достаточно долгую жизнь, если… без атеросклероза. Взять хотя бы ишемическую болезнь сердца, уносящую жизни около полумиллиона россиян в год, лишь изредка возможны ее случаи, не вызванные поражением коронарных артерий сердца атеросклерозом. И ставится диагноз «ИБС» все более молодым людям.

Да, сегодня мы живем во время смены парадигмы. Раньше считалось, что атеросклероз – это болезнь старения. Но у большого числа молодых людей отмечаются разные стадии атеросклеротического процесса: от липидных пятен и полосок до атеросклеротических бляшек.

– Так, какой он, современный атеросклероз?

Распространенный, немой, ранний.

– Но начинаются все неприятности сосудов с «плохого» холестерина (ХС ЛНП)?

Именно так. Это основной фактор риска, подтачивающий здоровье наших сосудов. Без высокого уровня холестерина в крови не бывает атеросклероза. Основателем «холестериновой (липидной) теории» является наш соотечественник – Николай Николаевич Аничков, 105 лет назад (1913 г.) опубликовавший результаты собственных экспериментов, обосновавших ведущее значение липидов, главным образом холестерина, в морфо- и патогенезе атеросклероза. Она справедливо считается одним из 10 важнейших открытий в медицине (а не только в кардиологии).

В 1950-е годы американские медики сформировали концепцию факторов риска атеросклероза, в которой ведущей причиной ускоренного поражения сосудов (в первую очередь артерии сердца) фигурировал этот самый «плохой» холестерин – ХС ЛНП (липопротеины низкой плотности, англ. Low density lipoprotein, LDL). Чем этот показатель ниже (от природы или под влиянием терапии), тем лучше для сосудов человека. Потому как известно, что: если холестерин 5 ммоль/л, то атеросклероз скорее всего разовьется у человека после 50 лет; при 6 ммоль/л – после 45-ти; при 7 ммоль/л – после 40. При холестерине 8 ммоль/л человек может заболеть в 25 – 30 лет. И здесь важно подчеркнуть, что высокий холестерин никто никогда не чувствует. Во всяком случае, до той поры, пока сосуд не перекроется более чем на 50– 70% на просвет.

Читайте также:  Рассеянный склероз как наследственность

Безусловно, есть нюансы, есть и другие скрытые факторы риска. Всего называется около 200 факторов риска развития атеросклероза и ИБС, но фактическое значение большинства из них либо незначительно, либо сомнительно.

В настоящее время выделяют 7 главных правил борьбы с атеросклерозом. В принципе, это своеобразная формула жизни, понятная и простая, 7 универсальных врачебных заповедей как следить за здоровьем. Американцы эти правила сформулировали как Simple 7 (Simple Seven): контроль за давлением, уровнем холестерина, уровнем сахара в крови, массой тела, поддержание активного образа жизни, сбалансированного питания, отказ от вредных привычек (курения, злоупотребление алкоголем).

– В июне 2016 г. у нас в стране впервые прошел Всероссийский день борьбы с семейной гиперхолестеринемией, инициаторами которого выступили Всероссийское общество орфанных заболеваний и Национальное общество по изучению атеросклероза. В прошлом году появились национальные рекомендации «Диагностика и лечение семейной гиперхолестеринемии», подготовленные экспертами вашего общества. Расскажите, пожалуйста, об этом заболевании.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это моногенное аутосомно-доминантное заболевание, сопровождающееся значительным повышением уровня холестерина в крови и, как следствие, преждевременным развитием и прогрессирующим течением атеросклероза, как правило, в молодом возрасте.

Это уникальная модель атеросклероза. Наследственные нарушения липидного обмена, включая СГХС, это крайняя степень патологии, когда холестерин быстро в раннем возрасте накапливается в стенках артерий. У людей с СГХС уровень «плохого» холестерина может превышать норму в 2 и более раза, а вероятность развития инфаркта и инсульта в молодом возрасте (20– 40 лет) возрастает в 20 раз!

Как правило, СГХС связана с наследованием мутантных генов, кодирующих рецептор ЛПНП. При наличии одного такого гена возникает гетерозиготная форма СГХС, а присутствие 2 (редко) мутантных аллелей вызывает появление гомозиготной формы.

В России заболевание диагностируется редко. Мы оперируем данными, полученными в Голландии, Дании, Южной Африке… Там, кстати, хорошо разработаны подходы к коррекции этого заболевания. Можно предположить, что в российской популяции частота гомозиготной формы СГХС 1:300 000, тогда как гетерозиготной – 1:250.

Уровень общего холестерина (ОХС) у пациентов с гетерозиготной формой СГХС обычно составляет 7,5—14 ммоль/л; при гомозиготной – 14– 26 ммоль/л. Тяжелая СГХС может приводить к развитию ИБС уже в детском возрасте. Приведу еще несколько фактов, красноречиво свидетельствующих об опасности этого заболевания и острой необходимости в своевременной диагностике и адекватной терапии его. Больные СГХС в возрасте 20– 39 лет имеют 100-кратное увеличение риска смерти от коронарных осложнений и 10-кратное увеличение риска общей смертности (данные английского регистра). Без лечения гомозиготы умирают до 20 лет. Показано, что оптимальное лечение гетерозиготной СГХС приводит к стабилизации атеросклероза и его осложнений.

Так что пациенты с семейной гиперхолестеринемией, даже при отсутствии заболеваний, обусловленных атеросклерозом, относятся к группе высокого риска, а при их наличии—
к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

– Опубликованные несколько лет назад данные исследования, проведенного группой американских военных медиков, наверное, для многих были неожиданными. Сравнив симптомы раннего атеросклероза среди солдат армии США (средний возраст – 26 лет) двухтысячных годов (2001– 2011) и военнослужащих времен войн в Корее (1950–1953), Вьетнаме (1965–1973), ученые выявили, что за 60 лет произошли существенные изменения: признаки коронарного атеросклероза были выявлены только у 8,5% американских солдат XXI века, против 77% и 45% у участников войн предыдущего столетия соответственно. 2

На самом деле эти результаты далеко не неожиданные. Выявление несомненной тенденции снижения риска раннего атеросклероза у молодых американских мужчин говорит об успехах и преимуществах профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего пропаганды здорового питания и образа жизни.

В США в 1988 году была принята Национальная образовательная программа, цель которой заключалась в повышении уровня знаний о холестерине как факторе риска поражения сосудов человеческого организма и в первую очередь коронарных артерий. И как результат – постепенно снижались его целевые значения. К слову, в соответствии с рекомендациями Национальной программы по борьбе с атеросклерозом США, первое определение уровня общего холестерина необходимо производить уже в возрасте 20 лет. За последние 30 лет в США снизилась заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистой патологии атеросклеротического происхождения примерно в 2 раза. И это закономерно, ведь ведется работа на уровне всей страны.

Читайте также:  Боль в сердце кардиосклероз

При этом стоимость программы невелика. Американцы посчитали: расходы на популяционном уровне для профилактики сердечно-сосудистых осложнений составляют не более $1 в год на человека. В нашей стране создание такой программы потребует менее миллиарда рублей. Эти деньги должны быть направлены на работу с населением, а программа инициирована на государственном уровне, о чем я говорил на заседаниях Комитета по социальной политике Совета Федерации еще в 2015 году.

– То есть бороться с атеросклерозом (и ССЗ, связанными с ним) надо прежде всего профилактикой?

Без сомнения. Кардинально повлиять на ситуацию можно лишь при условии государственного подхода. Здесь нужна консолидация усилий и профессионального сообщества, и правительственных структур, и средств массовой информации. И, конечно же, должно быть четкое понимание проблемы у каждого человека.

В студенческую бытность мне попала в руки книга «Превентивная кардиология». Эпиграфом к ней были слова Николая Ивановича Пирогова: «Будущее принадлежит медицине предохранительной. Именно эта наука, идя рука об руку с государственностью, принесет несомненную пользу человечеству». Этим словам уже более 150 лет! Но и сегодня, когда мы делаем шунтирование, ставим стенты, понимаем: это лишь вскрытие нарыва, лечим боль, а не боремся с проблемой.

Сейчас наш центр возглавляет главный профилактический врач Бойцов Сергей Анатольевич. Он разработал программу диспансеризации. Именно профилактика должна стать основой медицины. Все-таки болезнь в масштабах страны дешевле предупреждать, чем лечить ее последствия. Например, квота на операцию коронарного шунтирования стоит около полумиллиона рублей, стентирование – 300 тысяч рублей. А когда пациенту ставят 3 стента по 3 сессии, то расходы уже достигают миллиона рублей. Но в любом случаестенты, в отличие от планомерной работы с организмом человека, кардинально не меняют его судьбу и исход заболевания. Только реже наступают приступы стенокардии и человек меньше употребляет нитроглицерин.

Наши зарубежные коллеги давно доказали, что лечение оперативным способом позволяет снизить смертность на 4-5%. А вот меры профилактики, здоровый образ жизни снижают риск летального исхода на 40–50%. Сердечно-сосудистые заболевания можно назвать социальной болезнью. Только в одном проценте случаев виновата плохая генетика. А 99% – это набор факторов риска, половина из которых абсолютно управляемы. Или, как мы говорим, модифицируемы.

В России смертность от ССЗ постепенно снижается, но при этом остается одной из самых высоких в мире. Ранее у нас действовала федеральная программа по борьбе с артериальной гипертонией . когда частота инсультов, вносивших свою лепту в смертность от ССЗ, заметно снизилась. И если мы хотим снижать смертность от ишемической болезни и инфаркта миокарда, то должны работать с уровнем холестерина. В прошлом году был прекрасный результат: 597 случаев на 100 тысяч населения (из доклада академика Чазовой И.Е., эти данные еще не опубликованы). Преодолен психологически важный барьер. Но в странах Европы статистика совсем иная: например, во Франции – 38 человек на 100 тысяч!

Я уважаю наших врачей. Отечественная медицина уникальна тем, что нас учили ставить диагнозы по разговору с больным и по его осмотру. Врачи у нас грамотные. Сейчас есть масса разнообразных возможностей для повышения профессиональных знаний и навыков. Сегодня врач в течение месяца имеет русский перевод научной статьи в онлайн, а раньше мы ждали журналы в библиотеке несколько месяцев. Работают различные образовательные программы от сообществ, в том числе, от нашего – Национального общества по борьбе с атеросклерозом (НОА). Профессора в различных городах проводят образовательные мероприятия, читают лекции. И врачи могут послушать проанализированные и переработанные знания. Самое главное – применять эти знания в своей ежедневной практике.

– Так вот вопрос о практике применения знаний: чем современный врач может помочь пациенту с атеросклерозом?

Главный ориентир в лечении – достижение целевого уровня ХС ЛНП. Если обмен веществ настроен на то, что человеку приходится жить с высоким уровнем холестерина, ему необходима помощь. Избыток холестерина сам по себе исчезнуть не может, он будет неизбежно оседать на стенках сосудов.

Хорошо известно, что при снижении ОХС ниже порогового уровня ( 1 Здравоохранение в России. 2017: Стат. сб./ Росстат. 2017. 170 с.

2 Bryant J. Webber, Peter G. Seguin, Daniel G. Burnett, et al. Prevalence of and Risk Factors for Autopsy-Determined Atherosclerosis Among US Service Members, 2001-2011. JAMA. 2012, 308 (24), p. 2577-2583.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector