Иммунокоррекция при туберозном склерозе

Иммунокоррекция при туберозном склерозе

Туберозный склероз является генетически гетерогенным. Типичный фенотип данного заболевания может быть обусловлен мутациями двух самостоятельных генов -TSC1 на хромосоме 9q34.1-34.2 и TSC2 на хромосоме 16р13.3 [European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, 1993; van Slegtenhorst M. et al., 1997]. Среди больных и семей с туберозным склерозом отмечено преобладание 2-го типа заболевания (ген TSC2), сцепленного с 16-й хромосомой.

Ген TSC1 содержит 23 экзона и кодирует новый белок – гамартин, не имеющий существенной гомологии с известными ранее белковыми семействами [van Slegtenhorst M. et al., 1997]. Ген TSC2 состоит из 41 короткого экзона, имеет сравнительно небольшую протяженность (около 45 кб) и кодирует транскрипт длиной 5,5 кб; белковый продукт гена TSC2, туберин, ассоциирован с клеточной мембраной [European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, 1993; Wienecke R. et al., 1995]. Аналогично белку нейрофибромину, туберин содержит домен с ГТФ-азной активностью, что свидетельствует о его роли в митогенсзе, регуляции клеточного цикла и нейрональной дифференцировке [Wienecke R. etal., 1995; Jones A. et al., 1999].

В эксперименте показано, что гамартин и туберин взаимодействуют друг с другом и имеют, по данным иммунофлюоресценции, общую клеточную локализацию, что может свидетельствовать о реализации этими белками близких клеточных функций [Plank Т. et al., 1998]. Центральной из таких функций белковых продуктов TSC1 и TSC2 является их функция супрессии опухолевого роста, что получило прямое подтверждение на трансгенных моделях у животных [Kobayashi Т. et al., 1997]. Молекулярно-генетический анализ тканей гамартом и других опухолей у больных туберозпым склерозом 1 -го и 2-го типов показал не только наличие унаследованиого мутантного аллеля гена (TSC1 или TSC2), но и инактивацию второго аллеля вследствие спонтанной соматической мутации в опухолевом клоне па постзиготической стадии [Carbonara С. et al., 1996; Henske E. et al., 1996; Sepp Т. et al., 1996; van Slegtenhorst M. et al., 1997; Au K. ct al, 1999].

Вторая, приобретенная мутация обычно характеризуется ранним обрывом трансляции либо представляет собой крупную делецию соответствующего хромосомного участка, проявляющуюся феноменом потери гетерозиготности. Интересно, что повторные «комплементирующие» мутации у одного и того же больного могут быть различными и возникать независимо в разных соматических клетках, давая начало разным опухолям [Carbonara С. et al., 1996]. Таким образом, как и при нейрофиброматозе, у больных туберозным склерозом опухолевая трансформация клеток предполагает «двойную инактивацию» и отсутствие белковых продуктов генов-супрессоров опухоли (при нейрофиброматозе это касается генов NF1 и NF2, а при туберозном склерозе – TSC1 и TSC2).

Диагностика туберозного склероза

К настоящему времени в различных популяциях мира обследованы на молекулярно-генетическом уровне сотни больных туберозным склерозом, у которых идентифицировано свыше 200 патогенетически значимых мутаций в генах TSC1 и TSC2 [van Bakel I. et al., 1997; van Slegtenhorst M. et al., 1997; Kwiatkowska J. et al., 1998; Jones A. et al., 1999; Mayer K. et al., 1999;NiidaY. ct al., 1999]. Большинство выявленных мутаций составляют нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки, мутации в сайтах сплайсинга с укорочением транскрипта и крупные геномные перестройки (включая делению целого гена), гораздо реже встречаются миссенс-мутации, ведущие к замене аминокислоты в функционально значимых доменах (например, ГТФ-азном домене туберина).

Примерно у 80% больных выявляются мутации в гене TSC2 (тубсрозный склероз 2-го типа), в остальных случаях заболевание обусловлено мутациями гена TSC1 (туберозный склероз 1-го типа) [Jones A. et al., 1999; Niida Y. et al., 1999]. Единственным существенным клиническим различием между двумя генетическими формами туберозного склероза является более тяжелое течение заболевания у больных с мутациями гена TSC2, что проявляется, в частности, значительно более высокой частотой умственной отсталости при туберозном склерозе-2 [Jones A. et al., 1999]. Отчетливых «горячих точек» в генах туберозного склероза, имеющих особенно высокий темп мутирования, не выявлено. Мажорные мутации также практически не зарегистрированы, за исключением нескольких точковых мутаций как в TSC1, так и в TSC2, выявленных различными авторами у ряда неродственных больных [van Slegtenhorst M. et al., 1997; Kwiatkowska J. et al., 1998; Jones A. et al., 1999].

Источник

Иммунокоррекция при туберозном склерозе

а) Терминология:
1. Сокращения:
• Туберозно-склерозный комплекс (ТСК)
2. Синонимы:
• Синдром Бурневилля-Прингла, туберозный склероз
3. Определение:
• Полисистемное генетическое заболевание, характеризующееся развитием эпилепсии, полиорганных опухолей и гамартом:
о Целый спектр гамартом центральной нервной системы (ЦНС); все содержат диспластичные нейроны и гигантские (подвергшиеся баллонной дистрофии) клетки
о Вызывается мутацией в гене 750 или TSC2
о В настоящее время считается инфантильной таупатией:
– Аномальная экспрессия тау-белка во многих дисморфичных нейронах и глиальных клетках ТСК

Читайте также:  Операции при мезиальном темпоральном склерозе

б) Визуализация туберозного склероза:

1. Общие характеристики:
• Лучший диагностический критерий
о Кальцифицированные субэпендимальные узлы (гамартомы)
– В 98% случаев-субэпендимальные узлы (СЭУ)
• Локализация
о Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА) (1 5%); в большинстве случаев располагается в области отверстия Монро
о Кортикальные/сукортикальные суберсы (95%):
– Лобные > теменные > затылочные > височные доли больших полушарий > мозжечок
– Т количества туберсов → Т неврологической симптоматики
о Радиальные линии миграции в белом веществе (РЛМБВ):
– Представляют собой гетеротопированную глию с нейронами вдоль пути кортикальной миграции из желудочков в кору
о Кистоподобные очаги поражения БВ (кистозная дегенерация головного мозга)
• Размеры:
о Утолщение коры, увеличение в размерах извилин в сочетании с кортикальными/субкортикальными туберсами
о СЭУ, характеризующийся ростом в течение времени до размеров > 1,3 см = СЭГА
• Морфология:
о Увеличение извилин в размерах, иногда их пирамидальная форма
о В 20% случаях отмечается вдавление в центральных отделах по типу «картофельного глазка»

2. КТ при туберозном склерозе:
• Бесконтрастная КТ:
о СЭУ:
– Вдолькаудоталамической вырезки > предсердия» височной
– 50% Са (прогрессирующее в течение одного года)
о Туберсы
– «Свежие»: гиподенсные/кортикальная Са++/субкортикаль-ное объемное образование
– «Старые»: изоденсные/Са++ (50% к 10 годам)
о Вентрикуломегалия встречается часто даже при отсутствии СЭГА
• КТ с контрастированием
о Контрастирование/увеличение размеров СЭУ – подозрение на СЭГА

(а) МРТ, Т1-ВИ, аксиальный срез: у мальчика возрастом 13 дней хорошо демонстрируются множественные гиперинтенсивные на Т1-ВИ субкортикальные туберсы радиальные линии миграции в БВ и гиперинтенсивный субэпендимальный узел (СЭУ). Непораженное немиелиниизированное БВ имеет гипо-интенсивный сигнал.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у того же пациента в возрасте одного года определяются СЭУ, имеющий гипоинтенсивный сигнал, и множественные гиперинтенсивные туберсы. Некоторые изменения, отчетливо визуализирующиеся на предыдущем изображении, здесь не визуализируются; некоторые туберсы, ранее не очевидные, теперь видны.

3. МРТ при туберозном склерозе:
• Т1-ВИ:
о Кортикальные/субкортикальные туберсы: раннее ↑ Т1, вариабельное после созревания миелина
о Очаговые лакуноподобные кисты (сосудистая этиология)
о РЛМБВ, туберсы: гиперинтенсивный сигнал при использовании эффекта переноса намагниченности (ПН)
о Использование ПН позволяет увеличить чувствительность к обнаружению мелких туберсов
• Т2-ВИ:
о Вариабельная интенсивность сигнала (зависит от степени зрелости миелина)
• FLAIR:
о РЛМБВ, туберсы: гиперинтенсивные очаги линейной или клиновидной формы
о С возрастом чувствительность FLAIR растет
• Т2* GRE:
о Более легко различимы кальцифицированные СЭУ; с возрастом происходит ↑ магнитной восприимчивости на Т2*, SWI изображениях
• ДВИ:
о ↑ значений ADC в области эпилептогенных туберсов
о ↑ ADC, ↓ FA на DTI в области внешне нормального БВ
• Постконтрастные Т1-ВИ:
о Контрастирование СЭУ при МРТ более заметно по сравнению с КТ:
– Контрастирование в 30-80% случаев (растущий СЭУ в области отверстия Монро: СЭГА)
о Контрастирование 3-4% туберсов
• МР-ангиография:
о Редко: аневризмы и дисплазии/мойамойа
• МР-спектроскопия:
о ↓ NAA/Cr, ↑ Ml/Cr в области субкортикальных туберсов, СЭУ

3. УЗИ:
• В-режим:
о Выявление рабдомиомы у плода: ТСК – в 96% случаев
– Выявленные уже на 20 неделе гестации

4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ с контрастированием
• Советы по протоколу исследования:
о МРТ с контрастированием ± бесконтрастная КТ (выявление кальцифицированных СЭУ)
о Ежегодная диагностическая визуализация для наблюдения при неполноценной кальцификации СЭГА или контрастировании СЭГА:
– Следите за скоростью роста ± обструкцией желудочков

(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у месячного ребенка определяются множественные гипоинтенсивные СЭУ, берущие начало от стенок боковых желудочков. Кора правой лобной доли утолщена и, вероятно, имеется ее диффузная дисплазия.
(б) Бесконтрастная КТ, аксиальный срез: у другого пациента определятся кальцификация СЭУ , расположенного вдоль передней границы преддверия левого бокового желудочка. Гиподенсная опухоль, вероятно, имеющая кистозную структуру, визуализируются в нижнем отделе левой лобной доли.
(а) МРТ, FLAIR, аксиальный срез: у шестилетнего ребенка определяются множественные гиперденсные очаги линейной формы, имеющие нечеткие контуры, ориентированные радиально от коры к боковому желудочку.
(б) МРТ, Т1-ВИ с эффектом переноса намагниченности (МТ), аксиальный срез: у того же пациента определяются множественные гиперинтенсивные очаги, патогномоничные субкортикальным туберсам и радиальным линиям миграции в БВ. Оценка T1-ВИ с МТ позволяет поставить диагноз ТС намного легче и увереннее, чем при оценке FLAIR.

Читайте также:  Фиброз и склероз лёгкого

в) Дифференциальная диагностика туберозного склероза:
1. Х-связанная субэпендимальная гетеротопия:
• Изоинтенсивный серому веществу (СВ) сигнал на Т1-/Т2-ВИ
2. TORCH-синдромы:
• Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: перивентрикулярная Са++, типичный характер поражения БВ, полимикрогирия
3. Фокальная кортикальная дисплазия Тэйлора (2 типа):
• Также вследствие мутации генов сигнального пути mTOR

г) Патология туберозного склероза:

1. Общие характеристики:
• Этиология:
о Аномалия дифференцировки/пролиферации клеток герминального матрикса
о Остановка миграции и дисгенез нейронов
• Генетика:
о В 50% случаев ТСК наследуется:
– Аутосомно-доминантный тип; высокая, но вариабельная пенетрантность
– De novo: спонтанная мутация/герминальный мозаицизм (60-85%)
о Мутации в генах-супрессороах опухолей при ТСК вызывают активацию белка mTOR → Т синтеза белка + пролиферация клеток:
– 2 различных локуса: TSC1 (9q34) кодирует «гамартин»; 750 (16р13.3) кодирует «туберин»
• Ассоциированные аномалии:
о Почки: ангиомиолипома и кисты (40-80%)
о Сердце: рабдомиомы (50-65%); большинство инволютирует со временем
о Легкие: кистозный лимфангиомиоматоз/фиброз о Солидные органы: аденомы, лейомиомы о Кожа: пятна в виде листьев ясеня (в большинстве случаев), в том числе на волосистой части кожи головы; ангиофибромы лица; участки «шагреневой кожи»
о Конечности: подногтевые фибромы (15-20%), кистозные поражения костей, ундулирующий характер периостальной реакции
о Глаза: «гигантские друзы» (50%), астроцитома сетчатки (могут регрессировать)
о Питтинг на эмали постоянных зубов у большинства взрослых

2. Стадирование и классификация:
• СЭГА: I степень злокачественности по классификации ВОЗ (grade I)

3. Макроскопические и хирургические особенности:
• Плотные кортикальные узлы («туберсы») с углублениями («картофельный глазок»)

4. Микроскопия:
• Кортикальная дисплазия с клетками, подвергшимися баллонной дистрофии, дисморфичная конфигурация нейронов
• Демиелинизация, вакуолизация и глиоз

д) Клиническая картина туберозного склероза:

1. Проявления:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Неврологические проявления наблюдаются наиболее часто (85%), являются основной причиной заболеваемости/смертности у пациентов с данной патологией
о Классическая клиническая триада:
– Фокальные ангиофибромы (90%), умственная отсталость (50-80%), судороги (80-90%):
Все три компонента («эпилойя»): 30%
• Клинический профиль:
о Судороги (инфантильные спазмы у очень молодых пациентов), ангиофиброма лица, гипопигментированные пятна на коже, умственная отсталость
о Младенцы/дети раннего возраста: инфантильные спазмы (20— 30%), аутизм → неблагоприятный прогноз
– Инфантильные спазмы наблюдаются до появления поражений лица, участков «шагреневой кожи»
о Диагностические критерии: два больших или один большой + два малых:
– Большие критерии: ангиофиброма лица/бляшка на лбу, под-/околоногтевая фиброма, ≥ трех гипомеланотических пятна, участок «шагреневой кожи», множественные узловые гамартомы сетчатки, кортикальный туберс, СЭУ, СЭГА, рабдомиома сердца, лимфангиолейомиоматоз, ангиомиолипома почки
– Малые критерии: питтинг на эмали зубов, гамартоматозные полипы прямой кишки, костные кисты, Радиальные линии миграции в БВ (> 3 = большой критерий), фибромы десен, непочечная гамартома, ахроматический участок сетчатки глаза, поражение кожи по типу пятен-конфетти, множественные кисты почек

2. Демография:
• Возраст:
о Диагностируется в любом возрасте:
– На первом году жизни при развитии инфантильных спазмов или при наблюдении вследствие отягощенного семейного анамнеза
– Дети: поведение аутистического типа, умственная отсталость, судороги или повреждения кожи
– Во взрослом возрасте сообщаются случаи выявления симптоматических СЭГА при диагностической визуализации головного мозга
• Эпидемиология:
о 1:6000 живорожденных

3. Лечение туберозного склероза:
• MPT наблюдение каждые 1-3 года в течение детского/подросткового возраста
• Лечение судорожного синдрома: при инфантильных спазмах отмечается ответ на Вигабатрин
• Резекция одиночных туберсов, если являются источником эпилептической активности или при идентификации такого источника среди множественных туберсов
• Резекция СЭГА при обструкции ею отверстия Монро
• Имеются сообщения о регрессе СЭГА при пероральном приеме рапамицина (ингибитор сигнального пути белка mTOR)

е) Диагностическая памятка. Советы по интерпретации изображений:
• FLAIR и Т1-ВИ с эффектом переноса намагниченности являются наиболее чувствительными последовательностями для выявления характерных изменений
• Т1-ВИ более информативны в выявлении ранних аномалий БВ (созревание премиелина)
• СЭУ отличается от СЭГА размерами:
о СЭУ 1,3 см

ж) Список литературы:

  1. Manoukian SB et al: Comprehensive imaging manifestations of tuberous sclerosis. AJR Am J Roentgenol. 204(51:933-43, 2015
  2. Niwa T et al: Age-related changes of susceptibility-weighted imaging in subependymal nodules of neonates and children with tuberous sclerosis complex. Brain Dev. ePub, 2015
  3. Sarnat HB et al: Infantile tauopathies: Hemimegalencephaly; tuberous sclerosis complex; focal cortical dysplasia 2; ganglioglioma. Brain Dev. ePub, 2014
  4. CrinoPB: Evolving neurobiology of tuberous sclerosis complex. Acta Neuropathol. 125(3):317—32, 2013
  5. Wong M: Mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways in neurological diseases. Biomed J. 36(2):40-50, 2013
  6. Baskin HJ Jr: The pathogenesis and imaging of the tuberous sclerosis complex. Pediatr Radiol. 38(9):936-52, 2008
  7. Luat AF et al: Neuroimaging in tuberous sclerosis complex. Curr Opin Neurol. 20(21:142-50, 2007
  8. Makki Ml et al: Characteristics of abnormal diffusivity in normal-appearing white matter investigated with diffusion tensor MR imaging in tuberous sclerosis complex. AJNR Am J Neuroradiol. 28(9): 1662—7, 2007
  9. Jansen FE et al: Diffusion-weighted magnetic resonance imaging and identification of the epileptogenic tuber in patients with tuberous sclerosis. Arch Neurol. 60(11): 1580—4, 2003
  10. Christophe Cet al: MRI spectrum of cortical malformations in tuberous sclerosis complex. Brain Dev. 22(8):487—93, 2000
  11. Baron Y et al: MR imaging of tuberous sclerosis in neonates and young infants. AJNR Am J Neuroradiol. 20(5):907-16, 1999
  12. Griffiths PD et al: White matter abnormalities in tuberous sclerosis complex. Acta Radiol. 39(5):482-6, 1998
Читайте также:  Атеросклероз стоимомть лечения статистика

– Вернуться в оглавление раздела “Лучевая медицина”

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 3.3.2019

Источник

Иммунокоррекция при туберозном склерозе

При длительном наблюдении за больными детьми обязателен мониторинг нарушений роста с периодической визуализацией головного мозга и брюшной полости (обычно не реже, чем раз в три года). МРТ головного мозга предлагается проводить ежегодно до достижения 21-летнего возраста (Crino et al., 2006).

Специфического лечения самого заболевания не существует, но некоторые его проявления подаются терапии. Противосудорожные препараты следует применять в случае припадков, а инфантильные спазмы могут купироваться адренокортикотропным гормоном (АКТГ) или стероидными препаратами. Вигабатрин кажется достаточно эффективным при лечении инфантильных спазмов, вызванных ТС, и в меньшей степени при лечении фокальных припадков (Curatolo и Seri, 2003).

Опухоли мозга следует по возможности удалять хирургически, но в некоторых случаях может потребоваться паллиативное шунтирование. Лучевая терапия обычно не рекомендуется. Ангиолипомы почек можно подвергать эмболизации. Удаление большого туберса в некоторых случаях может купировать судороги. Определение наличия единственного эпилептогенного туберса является необходимой предпосылкой для такого лечения. Данное условие может быть достигнуто при тщательном обследовании с помощью ЭЭГ и методов визуализации (Lachwani et al., 2005).

Перспективно применение альфа-метилтриптофана, который выборочно фиксируется в активных туберсах (Chugani et al., 1998). Остается определить, не будет ли удаление эпилептогенного туберса сопровождаться «активацией» других образований, которые могут привести к сохранению припадков (Karefort et al., 2002). Тщательное исследование способности больных детей к обучению необходимо для уточнения возможности получения ими образования. Наблюдение за пациентами необходимо для выявления ранних осложнений, в особенности роста гигантоклеточных астроцитом или периферических осложнений.

Туберозный склероз:
(а) На компьютерной томограмме видны кальцифицированные субэпиндимальные узелки, проецирующиеся на область боковых желудочков,
и кальцифицированная гигантоклеточная астроцитома, приводящая к обструкции отверстия Монро и гидроцефалии.
(б) MPT 11-летнего мальчика с изолированными кожными проявлениями ТС, нормальным интеллектом и отсутствием припадков.
Гетерогенное образование в правом отверстии Монро соответствует гигантоклеточной астроцитоме.
Множественные участки усиления сигнала в коре являются туберсами.

Обезображивающие аденофибромы можно лечить терапевтически или хирургически, в зависимости от их происхождения. Недавно было продемонстрировано, что рапамицин (ингибитор гена mTOR) может ингибировать рост астроцитом при ТС (Franz et al., 2006).

Генетическое консультирование является необходимым компонентом ведения пациентов, страдающих ТС, и их родителей. Тщательное обследование обоих родителей включает осмотр кожи в лучах лампы Вуда, специальный клинический и офтальмологический осмотр. При отрицательном результате необходимо первичное визуализационное исследование, повторяемое в дальнейшем в соответствии с клинической необходимостью. Высказывается мнение о нецелесообразности КТ (Fryer et al., 1990). Другие специалисты систематически проводят КТ и (или) МРТ, но результаты МРТ иногда сложно интерпретировать (Braffman et al., 1992), не всегда определяются кальцинаты, хотя перивентикулярные узелки обычно удается выявить.

Природу заболевания следует объяснять простыми словами. Обычно в случае изолированного заболевания пациента без семейного анамнеза генетический прогноз благоприятный с небольшими ограничениями, при этом подразумевается тщательный осмотр обоих родителей и отсутствие у них каких-либо кожных, неврологических или висцеральных проявлений заболевания. Такое исследование кроме клинического обследования и поиска возможных случаев заболевания у родственников включает офтальмологический осмотр, ультразвуковое исследование почек и КТ. Даже при таком осмотре можно пропустить небольшое количество случаев (

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 2.12.2018

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector