Кортикостероиды при рассеянном склерозе

Cochrane

Этот обзор – обновление Кокрейновского обзора «Кортикостероиды или AКТГ при обострениях рассеянного склероза», впервые опубликованном в 2000 году в Кокрейновской Библиотеке, издание 4.

Рассеянный склероз (РС) – хроническое заболевание нервной системы. Очаговое воспаление ухудшает способность участков белого вещества проводить электрические импульсы и вызывает острые эпизоды неврологической дисфункции, называемой рецидивами. Во время рецидива заболевания симптомы могут вызываться разнообразными нарушениями с переменной степенью восстановления . Связанные с рецидивами осложнения могут накапливаться в течение болезни и стать причиной перманентной инвалидности. Инвалидность обычно определяется в соответствии со шкалой Куртцке, которая оценивает (состояние пациента) в диапазоне 10 баллов (0 = нет инвалидности, 10 = смерть).

Кортикостероиды уменьшают воспалительный процесс в головном и спинном мозге и являются препаратами выбора для лечения обострений РС. Цель этого обзора состояла в том, чтобы определить эффективность кортикостероидов или адренокортикотропного гормона (АКТГ) в сравнении с отсутствием лечения (плацебо) для снижения ивалидности у пациентов с РС с острыми рецидивами. Была также проведена оценка долгосрочных [последствий] заболевания. Вторичные цели заключались в оценке безопасности и эффективности различных видов лекарств и разных схем лечения.

Были включены шесть исследований, опубликованных за период с 1961 по 1998 год, в общей сложности с 377 участниками.

Основные результаты этого обзора показывают, что кортикостероиды (метилпреднизолон (МП)) или АКТГ способствовали восстановлению после обострения, повышая более чем на 60% вероятность улучшения [состояния] в течение первых пяти недель лечения рецидива. Было установлено, что клиническое выздоровление было ускорено, и снижение трудоспособности [инвалидности] было оценено, как изменение на 1,5 балла по шкале EDSS в течение первой недели терапии. Качество доказательств было умеренным Препараты хорошо переносились.

Не найдено четких данных о долгосрочных эффектах.

Доказательства эффективности разных типов лечения или схем лечения были ограничены. Косвенные сравнения предполагают значительно больший эффект МП по сравнению с АКТГ. Краткосрочный курс МП (5 дней) представляется более эффективным, чем длительное лечение (15 дней). Интервал между началом обострения и началом лечения,по-видимому, не влияет на результат.

В целом, этот обзор предоставляет доказательства для поддержки применения кортикостероидов при лечении рецидивов у людей с РС. Эти средства эффективны в краткосрочной перспективе для улучшения симптомов, способствуя восстановлению.

Источник

Применение Дексаметазона при рассеянном склерозе

Дексаметазон (9-фтор-16α-метилпреднизолон, англ. dexamethason) – синтетический кортикостероид, который оказывает противовоспалительное и депрессивное действие на иммунную систему. Дексаметазон при рассеянном склерозе (РС) используется для купирования острых симптоматических приступов. В фармакологической классификации АТХ действующее вещество обозначается кодом S01BA01.

Дексаметазон действует примерно в 25 раз сильнее, чем естественные (эндогенные) вещества в организме. Химическое соединение отличается от бетаметазона только положением метильной группы.

Инъекционная форма Дексаметазона

Как действуют кортикостероиды?

Кортикостероиды ингибируют работу клеток иммунной системы, которые играют ключевую роль в патогенезе воспаления. Поскольку острые приступы РС связаны с повреждением нервов, целью лечения глюкокортикоидами является контроль воспалительных процессов.

Процесс воспаления при РС начинается с повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который препятствует проникновению патогенных веществ из крови в ЦНС. Лечение глюкокортикоидами позволяет контролировать уровень воспаления и препятствовать разрушению ГЭБ.

Основное влияние глюкокортикоидов на иммунный ответ:

  • ингибирование действия моноцитов;
  • предотвращение миграции лейкоцитов в ЦНС;
  • ингибирование активности ферментов, участвующих в расщеплении гематоэнцефалического барьера;
  • подавление функции и пролиферации Т-хелперов первого типа;
  • ингибирование высвобождения провоспалительных цитокинов IL-2, IFN-γ, TNF-α и IL-1;
  • повышение экспрессии противовоспалительного цитокина TGF-β.

Как принимают дексаметазон?

Существует некоторое несогласие между врачами относительно того, следует ли вводить внутривенно или перорально дексаметазон для лечения обострений РС. Большинство неврологов согласны с тем, что курс высокодозного дексаметазона в большей степени способен лечить тяжелые рецидивы РС, нежели другие глюкокортикоиды.

Дексаметазон для лечения обострений РС назначается по специальной схеме

Стандартную 5-дневную схему лечения высокодозными внутривенными кортикостероидами сопровождают курсом пероральных препаратов. Длительность лечения кортикостероидами составляет от 10 дней до 5 или 6 недель. В начале терапии назначается сверхвысокая дозировка препаратов (пульс-терапия или пульсотерапия), которая постепенно уменьшается каждые 2 или 3 дня.

Пульс-терапия при рассеянном склерозе исследовалась в 3 рандомизированных клинических испытаниях. Исследования показали, что высокодозная терапия (1-2 г метилпреднизолона) помогает быстро купировать обострение рассеянного склероза. Пульс-терапия дексаметазоном при рассеянном склерозе обладает сопоставимым эффектом с метилпреднизолоном.

Дексаметазон может вызывать побочные симптомы, такие как дискомфорт в желудке или расстройство кишечника, поэтому всегда должен приниматься с едой или стаканом молока.

Поскольку глюкокортикостероиды способны увеличить аппетит и привести к удержанию воды в тканях, требуется следить за потреблением калорий и соли. Также пациентам рекомендуется добавить больше калия в рацион питания.

Противопоказания

Глюкокортикоиды не должны применять люди, которые имеют гиперчувствительность к кортикостероидам. Глюкокортикоиды также противопоказаны при системных грибковых инфекциях.

Пульс-терапия при рассеянном склерозе увеличивает шансы получить инфекцию и затруднить лечение существующих заболеваний. Если у пациента развивается инфекция при приеме дексаметазона, требуется немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Принимая глюкокортикоиды, необходимо избегать контакта с носителями ветряной оспы или кори. Сожители пациента не должны принимать оральную вакцину против полиомиелита, потому что при терапии дексаметазоном повышается восприимчивость организма к вирусам.

Глюкокортикоиды могут влиять на уровень сахара в крови, что может стать причиной неконтролируемой гипергликемии у пациентов с диабетом. Если пациент дома заметил изменения в показателях сахара, следует обратиться к врачу.

Кортикостероиды можно назначать беременным женщинам, если польза перевешивает относительные риски. На сегодняшний день не было проведено исследований на людях, изучающих влияние глюкокортикоидов на беременность. Исследования на животных показали, что дексаметазон может вызвать врожденные пороки у плода. Кортикостероиды проникают в грудное молоко женщин и могут оказывать вредное воздействие на детей.

Кортикостероиды могут вызывать резкие колебания настроения у предрасположенных больных. Если пациент страдает аффективными нарушениями, включая депрессию и биополярное шизоаффективное расстройство, требуется отменить терапию кортикостероидами.

Какая клиническая эффективность у кортикостероидов?

Для купирования обострений РС часто используют метилпреднизолон

Кортикостероиды использовались для контроля рецидивов РС на протяжении десятилетий. Данные об эффективности этих препаратов в РС основаны на четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях внутривенно и перорально вводимого метилпреднизолона.

В целом, эти исследования включали 140 людей с РС, которые получали лечение либо кортикостероидами, либо плацебо. Кортикостероидная терапия метилпреднизолоном приводила к большей скорости восстановления после обострения по сравнению с плацебо. Однако лечение не уменьшало риск будущих рецидивов или прогрессирование инвалидности.

Источник

Кортикостероиды в лечении рассеянного склероза

Непатентованное наименование

Метилпреднизолон, преднизолон и дексаметазон имеют общее название «кортикостероиды». Эти препараты помогают снижать тяжесть обострений рассеянного склероза, уменьшая воспалительный процесс в головном и спинном мозге.

При обострениях рассеянного склероза может применяться внутривенное введение больших доз метилпреднизолона (ежедневно на протяжении 3-5 дней). После этого на протяжении нескольких дней может быть показан пероральный прием преднизолона или метилпреднизолона.

Кортикостероиды могут использоваться в лечении внезапных выраженных (острых) рецидивов рассеянного склероза и острого неврита зрительного нерва.

Лечение с помощью кортикостероидов может уменьшать выраженность симптомов при обострениях рассеянного склероза и способствовать более быстрому улучшению состояния.

На сегодня нет убедительных доказательств того, что применение кортикостероидов замедляет прогрессирование рассеянного склероза.

Внутривенное введение метилпреднизолона на сегодня является оптимальным методом лечения при приступах неврита зрительного нерва.

Изолированная терапия c помощью перорального приема преднизолона может повышать риск повторного эпизода неврита зрительного нерва.

При кратковременном применении кортикостероиды не вызывают большого количества побочных эффектов. У пациентов с рассеянным склерозом, получающих кратковременные курсы кортикостероидов для лечения выраженных обострений рассеянного склероза, могут наблюдаться:

Эти нарушения обычно проходят по окончании лечения.

При применении кортикостероидов в больших дозах или на протяжении длительного времени они могут вызывать более серьезные побочные эффекты, в том числе:

Источник

Рассеянный склероз

Непатентованное наименование

Метилпреднизолон, преднизолон и дексаметазон имеют общее название «кортикостероиды». Эти препараты помогают снижать тяжесть обострений рассеянного склероза, уменьшая воспалительный процесс в головном и спинном мозге.

При обострениях рассеянного склероза может применяться внутривенное введение больших доз метилпреднизолона (ежедневно на протяжении 3-5 дней). После этого на протяжении нескольких дней может быть показан пероральный прием преднизолона или метилпреднизолона.

Кортикостероиды могут использоваться в лечении внезапных выраженных (острых) рецидивов рассеянного склероза и острого неврита зрительного нерва.

Лечение с помощью кортикостероидов может уменьшать выраженность симптомов при обострениях рассеянного склероза и способствовать более быстрому улучшению состояния.

На сегодня нет убедительных доказательств того, что применение кортикостероидов замедляет прогрессирование рассеянного склероза.

Читайте также:  Артериальная цефалгия на фоне церебрального атеросклероза

Внутривенное введение метилпреднизолона на сегодня является оптимальным методом лечения при приступах неврита зрительного нерва.

Изолированная терапия c помощью перорального приема преднизолона может повышать риск повторного эпизода неврита зрительного нерва.

При кратковременном применении кортикостероиды не вызывают большого количества побочных эффектов. У пациентов с рассеянным склерозом, получающих кратковременные курсы кортикостероидов для лечения выраженных обострений рассеянного склероза, могут наблюдаться:

Эти нарушения обычно проходят по окончании лечения.

При применении кортикостероидов в больших дозах или на протяжении длительного времени они могут вызывать более серьезные побочные эффекты, в том числе:

Источник

Рассеянный склероз

На ранних стадиях ремиттирующего рассеянного склероза без применения специфической терапии могут самостоятельно регрессировать нетяжелые обострения. Кортикостероиды остаются для лечения тяжелых обострений РС препаратами выбора. Действие этих препаратов направлено на уменьшение воспаления и снижение повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, что позволяет сократить продолжительность обострения и уменьшить выраженность неврологических нарушений. Применение кортикостероидных препаратов обоснованно только в острейшей стадии экзацербации, что связано с их иммуносупрессивным действием: снижением продукции провоспалительных цитокинов, экспрессии адгезионных молекул, миграционной способности иммуноцитов. Кроме того, препараты данной группы могут восстанавливать проведение нервных импульсов по неповрежденным волокнам за счет нормализации электролитного баланса в ЦНС.

Наибольшего эффекта от применения кортикостероидов можно ожидать при длительности заболевания менее 5 лет. Более выражено влияние препаратов на нарушения зрения, парезы лицевой мускулатуры и конечностей, спастичность, в то время как тремор и мозжечковые нарушения купируются хуже.

К основным побочным эффектам кортикостероидов при коротких (менее 6 недель) курсах относятся: задержка воды в организме и отеки (вследствие минералокортикоидного действия), повышение аппетита и массы тела (хотя примерно с такой же частотой встречается анорексия), бессонница. Более серьезные осложнения терапии (язвы желудка, остеопороз, утончение кожи, повышение артериального давления, вторичный иммунодефицит, психозы, эйфория, гирсутизм) наблюдаются в основном при длительном приеме препаратов.

Схемы лечения обострений рассеянного склероза высокими дозами кортикостероидов в течение короткого времени (5-10 дней) получили значительное распространение во всем мире. Подобные схемы позволяют добиться наибольшего эффекта при существенно менее выраженных побочных эффектах по сравнению с длительным приемом препаратов внутрь. Чаще всего используется метилпреднизолон, который вводится внутривенно капельно в дозе 1000 – 2000 мг в день (на 400-500 мл физиологического раствора)в зависимости от тяжести обострения в течение 3-10 дней (Oliveri RL, Valentino P et al., 1998). Затем в некоторых случаях может назначаться короткий поддерживающий курс преднизолона перорально (10-20 мг через день с постепенным снижением дозы). Недавние исследования (Sellebjerg F, Frederiksen J et al, 1998) показали практически одинаковую эффективность внутривенного и перорального назначения метилпреднизолона при лечении обострений РС при том, что назначение препарата внутрь значительно дешевле и дает меньше побочных эффектов.

При отсутствии метилпреднизолона, при тяжелых обострениях возможно внутримышечное или внутривенное введение дексаметазона, сравнимого с ним по эффективности. В зависимости от тяжести состояния препарат назначают в дозе 8-16 (реже до 32-64) мг в день со снижением на 2-4 мг через день. Основным недостатком дексаметазона является более выраженное по сравнению с метилпреднизолоном подавление продукции кортикостероидов надпочечниками, в связи с чем необходимо проведение более длительного поддерживающего курса преднизолоном per os.

Достаточно популярными для лечения обострений рассеянного склероза являются препараты адренокортикотропного гормона (АКТГ). Однако при сходной с метилпреднизолоном эффективности, АКТГ существенно чаще оказывает побочные эффекты, связанные с его минералкортикоидным действием (Thompson A, Kennard C et al., 1989).

Длительный пероральный прием преднизолона для лечения обострений рассеянного склероза существенно менее эффективен и более опасен в плане развития побочных эффектов, чем вышеописанные схемы, в связи с чем применяется в мире очень редко. В России, однако, широко распространена схема, по которой больным дают 1,0-1,5 мг/кг массы тела преднизолона per os, через два дня на третий, в течение двух-трех недель, затем постепенно снижая на 5 мг на прием, с полной отменой за 4-6 недель.

Описан положительный эффект плазмафереза, цитостатиков и их сочетания с кортикостероидами при тяжелых обострениях РС, однако эти данные требуют подтверждения в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, тем более что риск развития побочных эффектов существенно возрастает.

Патогенетически оправдано использование в качестве дополнительной терапии при обострениях рассеянного склероза ангиопротекторов, антиагрегантов, антиоксидантов (дипиридамол, пентоксифиллин, глутаминовая кислота, витамины А и Е), укрепляющих сосудистую стенку и снижающих проницаемость ГЭБ. Кроме того, показано положительное действие ингибиторов протеолитических ферментов (контрикал, гордокс, трасилол, эпсилон-аминокапроновая кислота), которые непосредственно подавляют активность протеаз макрофагов, разрушающих миелин.

Источник

Рассеянный склероз и кортизол

Глюкокортикоиды (ГК) и кортизол, выполняя широкий спектр физиологических и метаболических функций у здорового человека, играют также существенную роль в патогенезе многих заболеваний. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) в условиях различной патологии меняет свою реактивность и циркадные ритмы; меняются базальные уровни, а также соотношения тропных и периферических гормонов при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа, фибромиалгии, ревматоидном артрите и других нозологических формах. Рассеянный склероз (РС) в этом смысле не является исключением, и деформация функций ГГНС при рассеянном склерозе стала предметом многих научных исследований. Дисфункции ГГНС и взаимосвязи этих дисфункций с течением РС, прогнозом, степенью инвалидизации, отзывчивостью на те или иные методы лечения — все эти интригующие вопросы заставляют исследователей активно изучать данную проблему; предполагается, что понимание особенностей функционирования ГГНС при РС позволит целенаправленно влиять на кортизоловый фон, достигая оптимальных результатов в лечении и повышении качества жизни пациентов, страдающих РС (далее – пациентов РС).

При этом изучение кортизолового фона и состояния ГГНС при РС не всегда позволяет сделать однозначные выводы. Однако значительная часть исследований позволяет считать, что при РС в большинстве случаев имеет место гиперактивация ГГНС. Так, по данным секционного исследования, уровень кортизола цереброспинальной жидкости пациентов РС был повышен на 80% по сравнению с контролем [4].

В другом секционном посмертном исследовании 42 больных РС изучалась взаимосвязь между активностью ГГНС и тяжестью РС, нейродегенеративных изменений, а также экспрессии ряда генов белого вещества нервной системы. Измерялся уровень кортизола цереброспинальной жидкости, количество гипоталамических кортикотропин-рилизинг-гормональных нейронов; степень нейродегенерации оценивалась по уровню глутамата и нейрофиламентов в ликворе. Индикатором тяжести РС служила продолжительность заболевания и и шкала EDSS. Высокий уровень кортизола был ассоциирован с более медленным прогрессированием заболевания, особенно у женщин с вторично-прогрессирующей формой; низкий уровень кортизола был связан с с большим количеством активных очагов по сравнению с теми, у кого уровень кортизола был выше. Гиперактивность ГГНС соответствует более низким уровням воспаления, делают вывод авторы исследования [2].

Таким образом, данное исследование позволяет предполагать, что гиперактивация ГГНС при РС может играть защитную роль, обеспечивая противовоспалительный ответ на развитие аутоиммунного поражения миелина; либо гиперактивация ГГНС развивается лишь как характерный признак активности аутоиммунного процесса.

Контролируемые исследования показывают, что степень гиперактивности ГГНС при РС связана с клинической формой заболевания: она умеренна при ремиттирующих формах, промежуточна при вторично-прогрессирующей форме, значительная активация отмечается при первично-прогрессирующем РС. Выраженность дисрегуляции ГГНС коррелирует со степенью неврологического дефицита, но не с длительностью заболевания и количеством предшествующих обострений, приемом стероидов либо наличия депрессии. Имеются указания на усиление дисрегуляции при прогрессировании РС [5].

При исследовании 4 групп пациентов с различными формами РС (первично-прогрессирующий, вторично-прогрессирующий, рецидивирующе-ремиттирующая форма в ремиссии, и рецидивирующе-ремиттирующая форма в обострение) выявлена гиперактивация ГГН-оси (повышение уровня кортизола крови, АКТГ и кортизола мочи, а также дегидроэпиандростерона по сравнению с контролем) во всех группах. При этом экспрессия рецепторов к глюкокортикоидам у лимфоцитов была аналогична таковой у контрольной группы, однако чувствительность этих рецепторов у больных РС оказалась сниженной [22].

В контролируемом исследовании циркадных ритмов уровня кортизола (путем многократного отбора проб слюны) показано, что у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей (но не с вторично-рецидивирующей) формой РС циркадные ритмы кортизола отличаются от таковых у здоровых; различия касались кортизолового ответа на пробуждение и были выражены у пациентов с прогрессированием симптоматики (≥0.5 по шкале EDSS за период наблюдения); пациенты со стабильным EDSS не имели различий по сравнению со здоровыми. Таким образом, изменения кортизолового ответа на пробуждение может быть предиктом развития неврологического дефицита у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС [3].

Другое исследование, сравнивающее различные клинические формы РС, показало, что суточный ритм кортизола был сохранен при всех формах; кортизоловый ответ на кортикотропин-рилизинг-гормон был ниже у пациентов с вторично-прогрессирующим РС по сравнению с первично-прогрессирующим РС и здоровыми участниками. Ответ бета-эндорфиновой системы был более активным при рецидивирующе-ремиттирующей форме по сравнению с другими. Тестостерон сыворотки был снижен у 24% мужчин, страдающих РС и у 25% женщин РС фертильного возраста регистрировалось снижение эстрадиола [9].

Читайте также:  Спортивные тренажёры при атеросклерозе

В то же время исследования показывают, что уровень кортизола при РС в некоторых условиях (например, после рецидива) может быть и понижен: изучался уровень кортизола сыворотки крови и ликвора в сравнении с пациентами, имеющими другие невоспалительные и воспалительные неврологические заболевания. РС показал резкое отличие от других неврологических воспалительных заболеваний, продемонстрировав снижение кортизола в ликворе после рецидивов; это может объясняться дефицитом ферментов типа 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, а также избыточной активностью ферментов, обеспечивающих деактивацию кортизола. Возможно, в данном случае низкий уровень кортизола связан с только что прошедшим рецидивом [21].

Сопутствующие заболевания (такие, как ожирение) могут оказывать дополнительное влияние на уровень кортизола у пациентов РС. В исследовании оценивался уровень кортизола и копептина у пациентов с недавно диагностированным РС и связи этого уровня с клиническими проявлениями. Уровень копептина и кортизола оказался выше у пациентов с РС на фоне ожирения по сравнению с пациентами, не имеющими ожирения. Авторы исследования делают вывод, что изменения уровня кортизола и копептина могут быть связаны с ожирением; повышение уровня кортизола может быть связано с секрецией копептина [1].

Важно, что на активность ГГНС способна существенно влиять плановая терапия рассеянного склероза. Так, на фоне терапии бета-интерфероном ГГНС функционирует без отклонений [6]. У пациентов РС, не получающих лечения (интервал наблюдения 28.8 ± 5.4 месяцев), наблюдается снижение АКТГ и умеренное повышение кортизола; взаимосвязь этих показателей с прогрессированием неврологической симптоматики не была статистически значимой. У пациентов, получающих лечение (интервал наблюдения 15.5 ± 2.5 месяцев), не было выявлено существенных изменений уровня АКТГ, кортизола и их соотношения. Таким образом, при нелеченном РС наблюдается сдвиги в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы; система регулирования уровня кортизола остается более стабильной при терапии препаратами, изменяющими течение РС [7].

При этом физические нагрузки не оказывают однозначного воздействия на ГГНС при РС: 8-недельный аробный тренинг (велоэргометр) на уровне 60% VO2max привел к улучшению качества жизни (определялся опросниками) и улучшению координации, но не дал существенных изменений в эндокринном (кортизол, АКТГ, адреналин, норадреналин), иммунном (ИЛ-6) и нейротрофическом (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) статусах по сравнению с контролем [23].

Хроническая гиперактивация ГГНС при РС сочетается с патологическим реагированием на типовые ситуации: в частности, при РС имеет место гипореактивность ГГНС в ответ на воспалительные процессы. В серии посмертных секционных исследований пациентов РС наблюдалась значительная активация кортико-тропин-рилизинговых нейронов гипоталамуса и повышение уровня кортизола цереброспинальной жидкости, что указывает на активацию ГГНС. В то же время при сепсисе наблюдается повышение уровней кортизола и ИЛ-6 у здоровых, но у больных РС такой характер реакции отсутствует – то есть, хронически активированная ГГН-система не отвечает должным повышением кортизола при острых воспалительных стимулах. Более значительные поражения клеток гипоталамуса ассоциированы с более быстрым развитием заболевания и худшим прогнозом относительно смертельных осложнений. Предполагается, что дисфункцией кортикотропин-рилизинговых нейронов гипоталамуса и неадекватным ответом секреции кортизола может быть обусловлено неблагоприятное течение заболевания [24].

При наличии хронических девиаций кортизоловой “вертикали” реакция последней на острый стресс может не отличаться от таковой у здоровых людей: в контролируемом исследовании пациенты РС демонстрируют вегетативные, иммунные и гормональные реакции на острый стресс, аналогичные реакциям у здоровых участников контрольной группы. Таким образом, стресс-индуцированные иммунные изменения у пациентов с РС остаются интактными и при этом могут способствовать иммуным реакциям, связанным с рецидивами РС [10].

У здоровых испытуемых наблюдается стресс-индуцированное снижение фактора некроза опухолей (TNF-alpha), исследователи подчеркивают роль последнего в патогенезе РС и предполагают, что воздействие на стрессовый компонент может быть существенным в общей терапии РС [25].

Одним из основных клинических проявлений при РС является утомляемость, существенно снижающая качество жизни, возможности социальной и бытовой адаптации. Исследование с участием 38 пациентов, страдающих рецидивирующе-ремиттирующей формой РС и 38 здоровых участников контрольной группы, рассматривало уровень кортизола при пробуждении (CAR — cortisol awakening response) и суточный уровень кортизола (DCS — diurnal cortisol slope), а также их связь с уровнем утомляемости; выявлены ассоциация утомляемости с более низким уровнем кортизола во время бодрствования и более активным кортизоловым ответом при пробуждении по сравнению с контрольной группой. Но уровень кортизола при пробуждении не был ассоциирован с уровнем утомляемости в каждом конкретном случае. Авторы выражают мнение, что уровень кортизола играет некую роль в патогенезе утомляемости при РС, но конкретные взаимосвязи остаются неясными [8]. У пациентов РС с симптомами утомляемости (>5.0 FSS) наблюдается снижение уровня дегидроэпиандростерона по сравнению с пациентами, не имеющими выраженной утомляемости. Авторы исследования предполагают, что повышение уровня этих гормонов может быть одним из направлений терапии [27].

Существенным вопросом при обсуждении функций ГГНС при РС остаётся чувствительность к глюкокортикоидам периферических тканей и клеток-мишеней (в первую очередь иммунных). Конкретные иммунологические реакции, в том числе пролиферация Т-лимфоцитов и продукция цитокина ИЛ-17, менее чувствительны к воздействию гидрокортизона у больных РС по сравнению со здоровыми людьми. Эта резистентность иммунных реакций к воздействиям глюкокортикоидов in vitro также имеет прямую связь с уровнем неврологических проявлений [11]. Обсуждается “ускользание иммунной системы от гуморального регулирования” при рассеянном склерозе[12]. Таким образом, повышение уровня кортизола еще не говорит о реальном увеличении глюкокортикоидного воздействия, так как влияние ГК на иммунные и иные ткани у пациентов РС ограничено сниженной чувствительностью рецепторного аппарата.

Депрессия является широко распространенным симптомом при РС, хотя нейрофизиологические механизмы этого остаются неясными [28]. Ряд источников указывает на повышенный уровень кортизола как при РС, так и при депрессии. Хотя и при РС, и при депрессии наблюдается повышение уровня кортизола плазмы, патогенез гиперкортицизма при этих двух заболеваниях различен, так как имеется различный ответ на тест с аргинин-вазопрессиновой стимуляцией и на пробу с АКТГ [13].

Для обоих заболеваний обсуждается роль “ускользания иммунной системы от гуморального регулирования”, при этом рецепторы к минералокортикоидам и глюкокортикоидам имеются у лимфоцитов, хотя их роль в формировании этого “феномена ускользания” пока не выяснена. В исследовании сравнивали пациенток РС в сочетании с депрессией и без нее; показано, что снижение чувствительности лимфоцитов к гидрокортизону имеет место у больных РС в сочетании с депрессией, при этом эксперименты с агонистами минерало- и глюкокортикоидов показывают, что нарушается именно минералокортикоидная регуляция, а регуляция посредством ГК-рецепторов может оставаться интактной. По мнению авторов, у пациентов РС в сочетании с депрессией изменения стероидной чувствительности могут быть обусловлены минералокортикоидной дисрегуляцией [12].

Выраженность гиперкортицизма у пациентов РС может иметь корррелляцию со степенью депрессии: пациенты с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС имели чрезмерную активацию ГГН-системы и более активный кортизоловый ответ на пробуждение в том случае, если у них имелся высокий уровень депрессии по шкале Бека. Пациенты с этой же формой РС, имеющие нормальный уровень по шкале депрессии Бека, не отличались от контрольной группы здоровых по показателям активности ГГНС. Неврологические нарушения по шкале EDSS были выражены значительнее у пациентов с более высоким уровнем депрессии (возможно, что неврологический дефицит в данном случае первичен — А.Ф.)[14]. В другом исследовании пациенты РС, имеющие критерии большой депрессии, показывали повышенный уровень вечернего кортизола слюны, что свидетельствует об активации ГГНС. Более высокая частота продукции цитокинов клетками CD8+ также была у пациентов РС с депрессией, но эти маркеры были более тесно связаны с утомляемостью, чем с депрессией [15]. Симптомы депрессии при РС ассоциированы не только с гиперсекрецией кортизола, но и с уменьшением объёма гиппокампа [17]. Однако у пациентов РС нарушения реактивности ГГН-оси не связаны с депрессией, хотя и имеют корреляцию с тяжестью заболевания [18].

При этом некоторые данные свидетельствуют о том, что активация ГГНС не имеет прямой связи с наличием депрессии: в контролируемом исследовании определялась функция ГГН-системы (дексаметазоновый тест подавления кортикотропин-рилизинг-гормона) и взаимосвязь ее состояния с наличием депрессии, усталости и степени инвалидности. Тесты показали гиперактивность ГГН-оси при первично- и вторично-прогрессирующих формах, в то время как ремиттирующе-рецидивирующая форма по данным тестам не отличалась от контрольной группы. Выявлена связь гиперактивации ГГН-оси со степенью когнитивных нарушений, имеется корреляция также со выраженностью неврологических симптомов, в меньшей степени с длительностью заболевания и еще меньше – с депрессией и усталостью. Авторы работы считают, что нарушения надпочечниковой регуляции являются вторичными по отношению к поражению головного мозга, не являясь первоочередными в патогенезе РС [19].

Читайте также:  Регулон при рассеянном склерозе

Имеющиеся данные позволяют считать (или, по крайней мере, предполагать), что определенную роль в патогенезе РС играет как дисрегуляция ГГН-системы, так и уменьшение периферической рецепторной кортикостероидной чувствительности. Данные факторы безусловно могут влиять на иммунную реактивность, но клиническое значение этого остается неясным. Аналогичная дисрегуляция ГГН-системы имеет место и при депрессии, которая успешно лечится антидепрессантами. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее нейроэндокринный эффект от совместной терапии антидепрессантом моклобемидом и оральными кортикостероидами, показало: при лечении обострения РС дополнительное применение моклобемида привело к нормализации реагирования ГГН-системы. Изолированное применение кортикостероида не приводило к устранению дисфункции ГГНС. Таким образом, применение антидепрессанта соместно с кортикостероидом приводит к нормализации ГГН-реагирования при ремиттирующем РС [20].

Резюмируя приведенные данные, можно сказать, что:

1) рассеянный склероз чаще всего сопровождается гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с повышением уровня кортизола плазмы крови и цереброспинальной жидкости;

2) степень гиперактивации ГГНС может быть различной в зависимости от формы рассеянного склероза;

3) при этом более высокая активность ГГНС ассоциирована с менее тяжелым течением РС; возможно, за счет того, что высокий уровень кортизола оказывает протективное и противовоспалительное действие;

4) в отдельных клинических ситуациях (ранний пострецидивный период) может иметь место снижение уровня кортизола;

5) реактивность ГГНС при РС также может быть различной при стабильном и при прогрессирующем течении;

6) несмотря на гиперактивацию, ГГНС у пациентов РС отличается отсутствием адекватных реакций на воспаление;

7) пациенты РС характеризуются пониженной чувствительностью тканей и клеток иммунной системы к кортизолу; обсуждается феномен «ускользания иммунной системы от гуморальных влияний»;

8) хотя прямой связи между активацией ГГНС и развитием депрессии при РС не выявлено, применение антидепрессантов при РС оказывает влияние на кортизоловый статус. Это говорит о существовании глубоких и сложных взаимосвязей в патогенезе самого рассеянного склероза, аффективных расстройств и кортизоловой регуляции; изучение и прояснение этих взаимосвязей – дело будущего.

Как видим, изменения кортизолового фона при рассеянном склерозе сложны и неоднозначны; неоднозначны будут и умозаключения по принципу «повышая (или понижая) уровень кортизола при РС тем или иным способом, мы добьёмся такого-то эффекта». Реакции и поведение ГГНС при рассеянном склерозе очень сложны; и для однозначных выводов нам потребуются исследования, проведенные на группах пациентов, стандартизованных по тяжести заболевания, его форме, наличию сопутствующих заболеваний (ожирение, депрессия и т.д.).

К вопросу о влиянии практики йоги на уровень кортизола — читать ЗДЕСЬ

1) Baranowska-Bik A, Kochanowski J, Uchman D, Litwiniuk A, Kalisz M, Martynska L, Wolinska-Witort E, Baranowska B, Bik W. Association of copeptin and cortisol in newly diagnosed multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2015 May 15;282:21-4. doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.03.011. Epub 2015 Mar 11.

2) Melief J, de Wit SJ, van Eden CG, Teunissen C, Hamann J, Uitdehaag BM, Swaab D, Huitinga I. HPA axis activity in multiple sclerosis correlates with disease severity, lesion type and gene expression in normal-appearing white matter. Acta Neuropathol. 2013 Aug;126(2):237-49. doi: 10.1007/s00401-013-1140-7. Epub 2013 Jun 28.

3) Kern S, Krause I, Horntrich A, Thomas K, Aderhold J, Ziemssen T. Cortisol awakening response is linked to disease course and progression in multiple sclerosis. PLoS One. 2013 Apr 16;8(4):e60647. doi: 10.1371/journal.pone.0060647. Print 2013.

4) Erkut ZA, Endert E, Huitinga I, Swaab DF. Cortisol is increased in postmortem cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients: relationship with cytokines and sepsis. Mult Scler. 2002 May;8(3):229-36.

5) Then Bergh F, Kümpfel T, Trenkwalder C, Rupprecht R, Holsboer F. Dysregulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis is related to the clinical course of MS. Neurology. 1999 Sep 11;53(4):772-7.

6) Limone P, Ferrero B, Calvelli P, Del Rizzo P, Rota E, Berardi C, Barberis AM, Isaia GC, Durelli L. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and cytokine production in multiple sclerosis with or without interferon-beta treatment. Acta Neurol Scand. 2002 May;105(5):372-7.

7) Kümpfel T, Schwan M, Weber F, Holsboer F, Trenkwalder C, Then Bergh F. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity evolves differentially in untreated versus treated multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology. 2014 Jul;45:87-9

8) Powell DJ, Moss-Morris R, Liossi C, Schlotz W. Circadian cortisol and fatigue severity in relapsing-remitting multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology. 2015 Jun;56:120-31. doi: 10.1016/j.psyneuen.2015.03.010. Epub 2015 Mar 12.

9) Wei T, Lightman SL. The neuroendocrine axis in patients with multiple sclerosis. Brain. 1997 Jun;120 ( Pt 6):1067-76.

10) Ackerman KD, Martino M, Heyman R, Moyna NM, Rabin BS. Immunologic response to acute psychological stress in MS patients and controls. J Neuroimmunol. 1996 Aug;68(1-2):85-94.

11) Teixeira B, Bittencourt VC, Ferreira TB, Kasahara TM, Barros PO, Alvarenga R, Hygino J, Andrade RM, Andrade AF, Bento CA. Low sensitivity to glucocorticoid inhibition of in vitro Th17-related cytokine production in multiple sclerosis patients is related to elevated plasma lipopolysaccharide levels. Clin Immunol. 2013 Aug;148(2):209-18. doi: 10.1016/j.clim.2013.05.012. Epub 2013 May 28.

12) Fischer A, Otte C, Krieger T, Nicholls RA, Krüger S, Ziegler KJ, Schulz KH, Heesen C, Gold SM. Decreased hydrocortisone sensitivity of T cell function in multiple sclerosis-associated major depression. Psychoneuroendocrinology. 2012 Oct;37(10):1712-8. doi: 10.1016/j.psyneuen.2012.03.001. Epub 2012 Mar 27.

13) Michelson D, Stone L, Galliven E, Magiakou MA, Chrousos GP, Sternberg EM, Gold PW. Multiple sclerosis is associated with alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Sep;79(3):848-53.

14) Kern S, Schultheiss T, Schneider H, Schrempf W, Reichmann H, Ziemssen T. Circadian cortisol, depressive symptoms and neurological impairment in early multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology. 2011 Nov;36(10):1505-12. doi: 10.1016/j.psyneuen.2011.04.004. Epub 2011 May 28.

15) Gold SM, Krüger S, Ziegler KJ, Krieger T, Schulz KH, Otte C, Heesen C.Endocrine and immune substrates of depressive symptoms and fatigue in multiple sclerosis patients with comorbid major depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Jul;82(7):814-8. doi: 10.1136/jnnp.2010.230029. Epub 2011 Feb 4.

16) Brunner R, Schaefer D, Hess K, Parzer P, Resch F, Schwab S. Effect of high-dose cortisol on memory functions. Ann N Y Acad Sci. 2006 Jul;1071:434-7.

17) Gold SM, Kern KC, O’Connor MF, Montag MJ, Kim A, Yoo YS, Giesser BS, Sicotte NL. Smaller cornu ammonis 2-3/dentate gyrus volumes and elevated cortisol in multiple sclerosis patients with depressive symptoms. Biol Psychiatry. 2010 Sep 15;68(6):553-9

18) Harbuz M. Neuroendocrine function and chronic inflammatory stress. Exp Physiol. 2002 Sep;87(5):519-25.

19) Heesen C, Gold SM, Raji A, Wiedemann K, Schulz KH. Cognitive impairment correlates with hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysregulation in multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology. 2002 May;27(4):505-17.

20) Then Bergh F, Kümpfel T, Grasser A, Rupprecht R, Holsboer F, Trenkwalder C. Combined treatment with corticosteroids and moclobemide favors normalization of hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysregulation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized, double blind trial. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Apr;86(4):1610-5.

21) Heidbrink C, Häusler SF, Buttmann M, Ossadnik M, Strik HM, Keller A, Buck D, Verbraak E, van Meurs M, Krockenberger M, Mehling M, Mittelbronn M, Laman JD, Wiendl H, Wischhusen J. Reduced cortisol levels in cerebrospinal fluid and differential distribution of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in multiple sclerosis: implications for lesion pathogenesis. Brain Behav Immun. 2010 Aug;24(6):975-84. doi: 10.1016/j.bbi.2010.04.003. Epub 2010 Apr 10.

22) Impaired hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in patients with multiple sclerosis. Ysrraelit MC, Gaitán MI, Lopez AS, Correale J. Neurology. 2008 Dec 9;71(24):1948-54. doi: 10.1212/01.wnl.0000336918.32695.6b.

23) Schulz KH, Gold SM, Witte J, Bartsch K, Lang UE, Hellweg R, Reer R, Braumann KM, Heesen C. Impact of aerobic training on immune-endocrine parameters, neurotrophic factors, quality of life and coordinative function in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004 Oct 15;225(1-2):11-8.

24) Huitinga I, Erkut ZA, van Beurden D, Swaab DF. The hypothalamo-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 2003 May;992:118-28.

25) Lalive PH, Burkhard PR, Chofflon M. TNF-alpha and psychologically stressful events in healthy subjects: potential relevance for multiple sclerosis relapse. Behav Neurosci. 2002 Dec;116(6):1093-7.

26) Zych-Twardowska E, Wajgt A. Blood levels of selected hormones in patients with multiple sclerosis. Med Sci Monit. 2001 Sep-Oct;7(5):1005

27) Téllez N, Comabella M, Julià E, Río J, Tintoré M, Brieva L, Nos C, Montalban X. Fatigue in progressive multiple sclerosis is associated with low levels of dehydroepiandrosterone. Mult Scler. 2006 Aug;12(4):487-94.

28) Riccelli R, Passamonti L, Cerasa A, Nigro S, Cavalli SM, Chiriaco C, Valentino P, Nisticò R, Quattrone A. Individual differences in depression are associated with abnormal function of the limbic system in multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2015 Oct 9. pii: 1352458515606987

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector