Метод иммуномодуляции при рассеянном склерозе

Научные публикации

Лекарственная терапия рассеянного склероза
Трансплантация стволовых кроветворных клеток
при рассеянном склерозе

Современные подходы к иммунотерапии рассеянного склероза.

Иммуномодуляторы
Иммуносупрессанты
Аутовакцинация
Трансплантация стволовых клеток
Заключение

Ведущую роль в развитии рассеянного склероза играют аутоиммунные процессы – патологические реакции иммунной системы пациента против миелиновой оболочки собственных клеток нервной системы. При этом основным механизмом, приводящим к повреждению нервной ткани, является активность аутоиммунных Т-лимфоцитов против белка миелина, а непосредственно клетками, осуществляющими разрушение оболочек нервных волокон, являются клетки иммунной системы, которые имеют название макрофаги.

Поскольку рассеянный склероз возникает, прежде всего, как результат дефекта в иммунной системе, иммунные клетки являются основной мишенью для лечения этого заболевания. Лекарственные препараты, зарегистрированные для лечения рассеянного склероза, делят на иммуномодуляторы (бета-интерфероны и глатирамер ацетат – Копаксон) и иммуносупрессанты (митоксантрон, циклофосфан, азатиоприн и др.). Отдельные исследователи изучают возможности метода Т-клеточной аутовакцинации. Кроме того, в последние годы была убедительно показана высокая эффективность высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Кратко рассмотрим каждый из методов иммунотерапии рассеянного склероза.

Иммуномодуляторы

ИФН&#946-1b (Бетаферон) стал первым препаратом, одобренным для лечения рассеянного склероза в 1993 г. Затем были зарегистрированы две версии ИФН-1а, несколько отличающегося от Бетаферона по химической структуре (Авонекс и Ребиф). Клиническая эффективность различных препаратов ИФН&#946 при выборе оптимальной дозировки и режима лечения одинакова.

Действие ИФН&#946 обусловлено связыванием с рецепторами на поверхности клетки и запуском продукции ряда белков, обладающих противовирусным и противовоспалительным действием. Терапевтический эффект ИФН&#946 при рассеянном склерозе обусловлен торможением размножения клеток иммунной системы и созданием противовоспалительного фона, что способствует уменьшению выраженности патологического процесса. Другим важным механизмом действия является снижение темпа миграции лейкоцитов из крови в центральную нервную систему. Кроме того, было показано, что ИФН&#946 способствует ускорению естественной гибели патологических Т-лимфоцитов, а также является антагонистом ИФН&#946 – белка, играющего важную роль в патогенезе рассеянного склероза.

При использовании ИФН&#946 курс лечения составляет, по меньшей мере, 6 месяцев, и при наличии эффекта должен продолжаться пожизненно. Анализ результатов клинической эффективности ИФН&#946 при рассеянном склерозе показывает, что терапия ИФН? несколько уменьшает частоту рецидивов в течение первого года лечения. Долгосрочная эффективность ИФН&#946 неочевидна и требует дальнейшего изучения.

Копаксон (Глатирамер ацетат)

Глатирамер ацетат был разработан как аналог той части белка миелина, против которой направлена атака аутоиммунных Т-лимфоцитов. Глатирамер ацетат подавляет аутоиммунную реакцию за счет запуска продукции противовоспалительных белков-цитокинов и активации Т-супрессоров: Т-лимфоцитов, специализирующихся на подавлении иммунных реакций. С иммунологической точки зрения данный механизм действия представляется достаточно сомнительным, и неоднократно подвергался критике.

Снижение количества и площади очагов поражения при терапии Копаксоном наблюдается не ранее чем, через 6-7 месяцев после начала терапии. Обзор результатов клинических исследований Копаксона, опубликованный в 2003 г, не подтвердил наличия какого-либо положительного эффекта от назначения Копаксона при рассеянном склерозе. Однако более поздние исследования показали некоторую эффективность препарата в ряде ситуаций. С точки зрения соотношения стоимость/эффективность, Копаксон является самым невыгодным из всех препаратов, применяемых для лечения рассеянного склероза.

Иммуносупрессанты

Перечень препаратов, которые относятся к группе иммуносупрессантов, достаточно велик. Одним из новых лекарственных средств этой группы является митоксантрон.

Митоксантрон – препарат, нередко применяемый также для лечения злокачественных новообразований, химически связывается с ДНК, вызывая гибель клеток.

Эффективность митоксантрона при рассеянном склерозе обусловлена снижением активности аутоиммунного процесса за счет гибели части лимфоцитов и макрофагов и снижения секреции провоспалительных белков-цитокинов. Митоксантрон стимулирует функциональную активность Т-супрессоров, снижает продукцию патологических антител В-лимфоцитами и уменьшает деградацию миелина макрофагами.

В настоящее время у пациентов с высокой активностью рассеянного склероза активно исследуется эффективность комбинированной схемы лечения, при которой за индукцией митоксантроном (3 ежемесячных введения) следует многолетнее назначение ИФН&#946.

Читайте также:  Розсiяний склероз у львовi

Обзор результатов клинических исследований эффективности митоксантрона при рассеянном склерозе, опубликованный в 2005 г, подтвердил эффективность препарата при рецидивирущем-ремиттирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. С точки зрения соотношения стоимость/эффективность, митоксантрон является самым выгодным из всех препаратов, применяемых для лечения рассеянного склероза.

Однако следует помнить, что продолжительность его применения ограничена 2-3 годами, после чего применение митоксантрона невозможно вследствие развития серьезных токсических эффектов.

Аутовакцинация

Т – клеточная аутовакцинация

В последние годы отдельные исследователи изучают безопасность и терапевтическую эффективность у пациентов с рассеянным склерозом метода так называемой Т-клеточной аутовакцинации. Суть метода заключается в получении у пациента образца лейкоцитов и их стимуляции вне организма клетками нервной ткани (как правило, полученными от крупного рогатого скота). При этом происходит преимущественное размножение Т-лимфоцитов, способных реагировать с миелином, аналогичных аутоиммунным Т-лимфоцитам. После стимуляции, полученные в лаборатории Т-лимфоциты, облучают высокими дозами радиации и вводят пациенту. Облученные клетки не способны к размножению. Однако они могут быть распознаны иммунной системой пациента как чужеродные клетки, следствием чего является индукция иммунного ответа против них. Поскольку имевшиеся у пациента аутоиммунные Т-лимфоциты аналогичны облученным клеткам, развившаяся иммунная реакция может привести также и к их частичному уничтожению, ослабляя, таким образом, активность патологического процесса.

Обстоятельством, снижающим терапевтическую эффективность данного метода, является тот факт, что патологические иммунные реакции, лежащие в основе прогрессирования рассеянного склероза, чрезвычайно разнообразны, и поэтому добиться идентичности получаемых при стимуляции вне организма клеток тем, которые присутствуют в организме, невозможно. Кроме того, Т-клеточная аутовакцинация воздействует лишь на одно звено патологического процесса, не влияя непосредственно на активность макрофагов и провоспалительное микроокружение в нервной ткани.
Ввиду этого, несмотря на оригинальность идеи, данные клинических испытаний пока не подтверждают высокой эффективности этого подхода.

Трансплантация стволовых клеток

Трансплантация кроветворных стволовых клеток (ТКСК)

К сожалению, существующие методы лекарственной терапии имеют весьма ограниченную эффективность у пациентов с прогрессирующим течением рассеянного склероза. В связи с этим в последние годы при лечении рассеянного склероза все чаще применяют высокодозную иммуносупрессивную терапию с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Высокодозная терапия позволяет обеспечить немедленный эффект за счет уничтожения аутоиммунных Т-лимфоцитов и снятия остроты иммунного воспаления. Долгосрочный эффект трансплантации кроветворных стволовых клеток заключается в репрограммировании иммунной системы, связанном с устранением дефекта в иммунной системе, поддерживающего прогрессирование рассеянного склероза.

С 1997 года высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток выполнена более чем 300 пациентам с рассеянным склерозом. Как показывают результаты клинических исследований, с помощью этого метода удается остановить прогрессирование заболевания у подавляющего большинства пациентов.

В целом, исследования показывают, что высокодозная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток наиболее эффективна у молодых пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием в ранних стадиях, когда основным механизмом развития заболевания является аутоиммунное воспаление. В более поздних стадиях рассеянного склероза преобладают нейродегенеративные процессы, и эффективность трансплантации снижается. Важным обстоятельством является то, что после проведения трансплантации кроветворных стволовых клеток пациенты не нуждаются в каком-либо поддерживающем лечении.

Заключение

Анализ современных подходов к терапии рассеянного склероза свидетельствует об отсутствии на сегодняшний день “золотого стандарта” в лечении данного заболевания. В этих условиях предпочтение следует отдавать тем методам, эффективность которых доказана клиническими испытаниями. В свете этого, особого внимания заслуживает метод высокодозной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток, как позволяющий достичь высокой частоты стабилизации или улучшения в течении заболевания при отсутствии необходимости в поддерживающем лечении. Исследования, посвященные изучению новых методов лечения рассеянного склероза, продолжаются во многих странах.

Обзор подготовлен зав. лабораторией клеточных технологий Национального медико-хирургического центра им. Н.И Пирогова к.м.н. Ивановым Р.А.

Читайте также:  Чем лечить атеросклероз сосудов ног

Источник

Современные подходы к иммунотерапии рассеянного склероза.

Ведущую роль в развитии рассеянного склероза играют аутоиммунные процессы – патологические реакции иммунной системы пациента против миелиновой оболочки собственных клеток нервной системы. При этом основным механизмом, приводящим к повреждению нервной ткани, является активность аутоиммунных Т-лимфоцитов против белка миелина, а непосредственно клетками, осуществляющими разрушение оболочек нервных волокон, являются клетки иммунной системы, которые имеют название макрофаги.

Поскольку рассеянный склероз возникает, прежде всего, как результат дефекта в иммунной системе, иммунные клетки являются основной мишенью для лечения этого заболевания. Лекарственные препараты, зарегистрированные для лечения рассеянного склероза, делят на иммуномодуляторы (бета-интерфероны и глатирамер ацетат – Копаксон) и иммуносупрессанты (митоксантрон, циклофосфан, азатиоприн и др.). Отдельные исследователи изучают возможности метода Т-клеточной аутовакцинации. Кроме того, в последние годы была убедительно показана высокая эффективность высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Кратко рассмотрим каждый из методов иммунотерапии рассеянного склероза.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

ИФН&#946-1b (Бетаферон) стал первым препаратом, одобренным для лечения рассеянного склероза в 1993 г. Затем были зарегистрированы две версии ИФН-1а, несколько отличающегося от Бетаферона по химической структуре (Авонекс и Ребиф). Клиническая эффективность различных препаратов ИФН&#946 при выборе оптимальной дозировки и режима лечения одинакова.

Действие ИФН&#946 обусловлено связыванием с рецепторами на поверхности клетки и запуском продукции ряда белков, обладающих противовирусным и противовоспалительным действием. Терапевтический эффект ИФН&#946 при рассеянном склерозе обусловлен торможением размножения клеток иммунной системы и созданием противовоспалительного фона, что способствует уменьшению выраженности патологического процесса. Другим важным механизмом действия является снижение темпа миграции лейкоцитов из крови в центральную нервную систему. Кроме того, было показано, что ИФН&#946 способствует ускорению естественной гибели патологических Т-лимфоцитов, а также является антагонистом ИФН&#946 – белка, играющего важную роль в патогенезе рассеянного склероза.

При использовании ИФН&#946 курс лечения составляет, по меньшей мере, 6 месяцев, и при наличии эффекта должен продолжаться пожизненно. Анализ результатов клинической эффективности ИФН&#946 при рассеянном склерозе показывает, что терапия ИФН? несколько уменьшает частоту рецидивов в течение первого года лечения. Долгосрочная эффективность ИФН&#946 неочевидна и требует дальнейшего изучения.

Копаксон (Глатирамер ацетат)

Глатирамер ацетат был разработан как аналог той части белка миелина, против которой направлена атака аутоиммунных Т-лимфоцитов.
Глатирамер ацетат подавляет аутоиммунную реакцию за счет запуска продукции противовоспалительных белков-цитокинов и активации Т-супрессоров: Т-лимфоцитов, специализирующихся на подавлении иммунных реакций. С иммунологической точки зрения данный механизм действия представляется достаточно сомнительным, и неоднократно подвергался критике.

Снижение количества и площади очагов поражения при терапии Копаксоном наблюдается не ранее чем, через 6-7 месяцев после начала терапии. Обзор результатов клинических исследований Копаксона, опубликованный в 2003 г, не подтвердил наличия какого-либо положительного эффекта от назначения Копаксона при рассеянном склерозе. Однако более поздние исследования показали некоторую эффективность препарата в ряде ситуаций. С точки зрения соотношения стоимость/эффективность, Копаксон является самым невыгодным из всех препаратов, применяемых для лечения рассеянного склероза.

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Перечень препаратов, которые относятся к группе иммуносупрессантов, достаточно велик. Одним из новых лекарственных средств этой группы является митоксантрон.

Митоксантрон – препарат, нередко применяемый также для лечения злокачественных новообразований, химически связывается с ДНК, вызывая гибель клеток.

Эффективность митоксантрона при рассеянном склерозе обусловлена снижением активности аутоиммунного процесса за счет гибели части лимфоцитов и макрофагов и снижения секреции провоспалительных белков-цитокинов. Митоксантрон стимулирует функциональную активность Т-супрессоров, снижает продукцию патологических антител В-лимфоцитами и уменьшает деградацию миелина макрофагами.

В настоящее время у пациентов с высокой активностью рассеянного склероза активно исследуется эффективность комбинированной схемы лечения, при которой за индукцией митоксантроном (3 ежемесячных введения) следует многолетнее назначение ИФН&#946.

Читайте также:  Мелоксикам при рассеянном склерозе

Обзор результатов клинических исследований эффективности митоксантрона при рассеянном склерозе, опубликованный в 2005 г, подтвердил эффективность препарата при рецидивирущем-ремиттирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. С точки зрения соотношения стоимость/эффективность, митоксантрон является самым выгодным из всех препаратов, применяемых для лечения рассеянного склероза.

Однако следует помнить, что продолжительность его применения ограничена 2-3 годами, после чего применение митоксантрона невозможно вследствие развития серьезных токсических эффектов.

АУТОВАКЦИНАЦИЯ

Т – клеточная аутовакцинация

В последние годы отдельные исследователи изучают безопасность и терапевтическую эффективность у пациентов с рассеянным склерозом метода так называемой Т-клеточной аутовакцинации. Суть метода заключается в получении у пациента образца лейкоцитов и их стимуляции вне организма клетками нервной ткани (как правило, полученными от крупного рогатого скота). При этом происходит преимущественное размножение Т-лимфоцитов, способных реагировать с миелином, аналогичных аутоиммунным Т-лимфоцитам. После стимуляции, полученные в лаборатории Т-лимфоциты, облучают высокими дозами радиации и вводят пациенту. Облученные клетки не способны к размножению. Однако они могут быть распознаны иммунной системой пациента как чужеродные клетки, следствием чего является индукция иммунного ответа против них. Поскольку имевшиеся у пациента аутоиммунные Т-лимфоциты аналогичны облученным клеткам, развившаяся иммунная реакция может привести также и к их частичному уничтожению, ослабляя, таким образом, активность патологического процесса.

Обстоятельством, снижающим терапевтическую эффективность данного метода, является тот факт, что патологические иммунные реакции, лежащие в основе прогрессирования рассеянного склероза, чрезвычайно разнообразны, и поэтому добиться идентичности получаемых при стимуляции вне организма клеток тем, которые присутствуют в организме, невозможно. Кроме того, Т-клеточная аутовакцинация воздействует лишь на одно звено патологического процесса, не влияя непосредственно на активность макрофагов и провоспалительное микроокружение в нервной ткани. Ввиду этого, несмотря на оригинальность идеи, данные клинических испытаний пока не подтверждают высокой эффективности этого подхода.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Трансплантация кроветворных стволовых клеток (ТКСК)

К сожалению, существующие методы лекарственной терапии имеют весьма ограниченную эффективность у пациентов с прогрессирующим течением рассеянного склероза. В связи с этим в последние годы при лечении рассеянного склероза все чаще применяют высокодозную иммуносупрессивную терапию с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Высокодозная терапия позволяет обеспечить немедленный эффект за счет уничтожения аутоиммунных Т-лимфоцитов и снятия остроты иммунного воспаления. Долгосрочный эффект трансплантации кроветворных стволовых клеток заключается в репрограммировании иммунной системы, связанном с устранением дефекта в иммунной системе, поддерживающего прогрессирование рассеянного склероза.

С 1997 года высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток выполнена более чем 300 пациентам с рассеянным склерозом. Как показывают результаты клинических исследований, с помощью этого метода удается остановить прогрессирование заболевания у подавляющего большинства пациентов.

В целом, исследования показывают, что высокодозная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток наиболее эффективна у молодых пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием в ранних стадиях, когда основным механизмом развития заболевания является аутоиммунное воспаление. В более поздних стадиях рассеянного склероза преобладают нейродегенеративные процессы, и эффективность трансплантации снижается. Важным обстоятельством является то, что после проведения трансплантации кроветворных стволовых клеток пациенты не нуждаются в каком-либо поддерживающем лечении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ современных подходов к терапии рассеянного склероза свидетельствует об отсутствии на сегодняшний день “золотого стандарта” в лечении данного заболевания. В этих условиях предпочтение следует отдавать тем методам, эффективность которых доказана клиническими испытаниями. В свете этого, особого внимания заслуживает метод высокодозной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток, как позволяющий достичь высокой частоты стабилизации или улучшения в течении заболевания при отсутствии необходимости в поддерживающем лечении. Исследования, посвященные изучению новых методов лечения рассеянного склероза, продолжаются во многих странах.

Обзор подготовлен зав. лабораторией клеточных технологий Национального медико-хирургического центра им. Н.И Пирогова к.м.н. Ивановым Р.А.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector