Методика лечения митоксантроном рассеянного склероза

Лечение рассеянного склероза

Традиционные методы
Иммуномодуляторы
Иммуносупрессанты
Новые методы
Как оценивают результаты лечения

ТРАДИЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Митоксантрон

Митоксантрон – химически связывается с ДНК, вызывая гибель клеток. Эффективность митоксантрона при рассеянном склерозе обусловлена снижением активности аутоиммунного процесса за счет гибели части лимфоцитов и макрофагов и снижения секреции провоспалительных белков-цитокинов.
Митоксантрон стимулирует функциональную активность Т-супрессоров, снижает продукцию патологических антител В-лимфоцитами и уменьшает деградацию миелина макрофагами. В настоящее время у пациентов с высокой активностью рассеянного склероза активно исследуется эффективность комбинированной схемы лечения, при которой за индукцией митоксантроном (3 ежемесячных введения) следует многолетнее назначение ИФН&#946. Обзор результатов клинических исследований эффективности митоксантрона при рассеянном склерозе, опубликованный в 2005 г, подтвердил эффективность препарата при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. С точки зрения соотношения стоимость/эффективность, митоксантрон является самым выгодным из всех препаратов, применяемых для лечения рассеянного склероза.

Однако следует помнить, что продолжительность его применения ограничена 2-3 годами, после чего применение митоксантрона невозможно вследствие развития серьезных токсических эффектов.

Источник

Методика лечения митоксантроном рассеянного склероза

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ, ПЕРЕНОСИМОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩЕГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА МИТОКСАНТРОНОМ В СОЧЕТАНИИ С МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ

Сазонов Д.В., Бабенко Л.А., Малкова Н.А., Бабенко А.В.

Окружной Центр Рассеянного Склероза ФГУ СОМЦ Росздрава

Кафедра Клинической Неврологии и Алгологии ФПК и ППВ НГМУ

Рассеянный склероз (РС) – хроническое, прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой [1, 2]. Обычно заболевание начинается в молодом возрасте и практически неизбежно ведет к инвалидизации. Выключение в связи с инвалидизацией большого числа трудоспособных людей из активной жизни, большие расходы на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную помощь делают проблему РС социально и экономически значимой [3].

Общепринято мнение, что РС, самое распространенное демиелинизирующее заболевание, является мультифакториальным. Его развитие обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена, экологических и географических факторов) и наследственной предрасположенностью, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма [4]. Сочетание внешних и генетических факторов в конечном итоге приводит к развитию аутоиммунного процесса, направленного против нервной ткани с образованием очагов демиелинизации и нейродегенерации [5].

Достаточно долгое время считалось, что перспектив для успешного лечения РС нет. Но благодаря появлению в арсенале современной медицины новых лекарственных препаратов и проведению международных исследований по изучению их эффективности, предложены качественно новые способы терапии РС, которые во многих случаях способствуют изменению течения заболевания.

Поскольку полного излечения в настоящее время достичь удаётся, основная цель терапии РС – замедление прогрессирования демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса в ЦНС и, соответственно, предотвращение нарастания инвалидизации. Известно, что по мере увеличения длительности заболевания возрастает процент больных, у которых ремиттирующее течение трансформируется во вторично-прогредиентное, достигая 58%, 65% и 90% при длительности болезни 11-15, 16-25 и более 26 лет соответственно. У 1/3 больных эта стадия наступает через 5 лет болезни, у 1/2 – через 11 лет, а через 25 лет почти все больные имеют неуклонно прогрессирующее течение. Под хроническим прогрессированием понимают увеличение тяжести симптомов заболевания на протяжении не менее двух месяцев без стабилизации или улучшения. При этом заболевание может протекать с обострениями, минимальными ремиссиями и плато [6]. В настоящее время предложены единые критерии, определяющие характер прогрессирования РС. Так, если при вторично-прогредиентном РС ремиттирующий характер сменяется постепенным нарастанием симптоматики с редкими обострениями или без них, незначительными периодами стабилизации или ремиссиями, то при первично-прогредиентном РС заболевание прогрессирует с самого начала с редкими периодами стабилизации и временными незначительными периодами улучшения. Менее часто встречающееся ремиттирующе-прогредиентное течение характеризуется сочетанием клинически выраженных обострений с постоянным прогрессированием в период между ними с начала заболевания.

Рассеянный склероз существенно изменяет КЖ больного. Канадской группой изучения тяжести заболевания было проведено исследование КЖ у больных РС (198 больных) с использованием опросника SF-36. Результаты данного исследования выявили снижение показателей КЖ по всем шкалам в сравнении с контрольной группой здоровых лиц уже в начале заболевания. Авторами было сделано заключение о том, что применение опросника SF-36 при оценке тяжести течения и эффективности лечения при РС необходимо наравне с использованием шкалы EDSS, так как дает представление о психологических и социальных проблемах больных РС. Сходные данные были получены в исследовании, проведенном в Центре рассеянного склероза г. Новосибирска совместно с Межнациональным Центром исследования качества жизни г. Санкт-Петербурга [4]. Рядом исследователей отмечено, что физические проблемы больных в большей степени влияют на уровень КЖ, снижая его. Прослеживается очень тесная корреляция между шкалами, отражающими физическое состояние пациентов и расширенной шкалой инвалидизации Kurtzke EDSS.

Читайте также:  Таблетки болюсы хуато можно ди пить при рассеянном склерозе

В лечении РС можно выделить два направления: лечение обострений и патогенетическая терапия, направленная на изменение течения заболевания. К первому направлению терапии относятся препараты, способствующие более быстрому выходу из обострения при ремитирующем и ремиттирующее-прогредиентном течении РС. В эту группу можно отнести кортикостероиды, (метилпреднизолон, дексаметазон, препараты АКТГ), в определенной степени плазмаферез, циклоспорин А, а также ангиопротекторы и антиагреганты (хотя их терапевтический эффект не доказан в международных исследованиях). Второе направление лечения РС – препараты, изменяющие течение рассеянного склероза. В первую очередь к ним относятся препараты, уменьшающие частоту обострений при ремитирующем и вторично-прогредиентном с обострениями течении РС. Лидерами в этой группе являются препараты β-интерферона и глатирамера ацетат. Препаратами второго выбора являются исследуемые в настоящее время ингибиторы интегриновых и хемокиновых рецепторов, большие дозы иммуноглобулинов внутривенно. Другая группа препаратов патогенентической терапии – препараты, замедляющие быстрое прогрессирование необратимого неврологического дефицита, в том числе при первичном прогрессировании. В большинстве своём это препараты ряда цитостатиков: циклофосфан, азатиоприн, метотрексат, кладрибин, митоксантрон [7]. В настоящее время разработаны и применяются новейшие схемы лечения РС цитостатиками в сочетании с препаратами глюкокортикостероидов (митоксантрон+метилпреднизолон).

Рассеянный склероз – заболевание с доказанным аутоиммунным патогенезом, поэтому все стратегии лечения с доказанной эффективностью так или иначе имеют в механизме своего действия точки приложения в иммунной системе. Так, кортикостероиды применяемые, как правило, в пульс-дозах для лечения обострений РС прямо вызывают апоптоз активированных иммунокомпетентных клеток, что подавляет развитие и прогрессирование очага воспаления и демиелинизации в нервной ткани. Препараты превентивной терапии группы бета-интерферонов (Ребиф, Авонекс, Бетаферон) реализуют своё действие через «закрытие» гематоэнцефалического барьера путём снижения экспрессии молекул адгезии и через индукцию апоптоза аутореактивных Th1-лимфоцитов. Копаксон (глатирамера ацетат), также относящийся к препаратам превентивной терапии, индуцирует образование на периферии ОБМ-реактивных Th2-супрессоров, которые в свою очередь находятся в антагонистических отношениях с аутореактивными Th1-хелперами. Бета-интерфероны и копаксон обладают мягким модулирующим эффектом на иммунную систему, поэтому их применение показано на ранних стадиях заболевания и при относительно благоприятном течении РС, когда ещё не исчерпаны резервы иммунокоррекции. По достижении высоких баллов инвалидизации (более 4,0) достоверно её скорость замедляет лишь Бетаферон, тогда как другие препараты превентивной терапии пока убедительно не доказали своей эффективности. На более поздних стадиях заболевания и в тех случаях, когда течение приобретает злокачественный характер, либо является таковым с самого дебюта, иммуномодулирующей терапии недостаточно и встаёт вопрос о назначении иммуносупрессивных препаратов, в качестве которых традиционно применяют некоторые цитостатики: циклофосфан, метотрексат и азатиоприн. В последние годы всё более широкое применение в терапии быстропрогрессирующего и резистентного к терапии РС находят так называемые «цитостатики второго поколения» – синтетические противоопухолевые препараты, которые обладают узконаправленным действием на иммунокомпетентные клетки, такие как кладрибин и митоксантрон. Они имеют меньше побочных эффектов по сравнению с препаратами первого поколения и лучше переносятся больными.

Наиболее применяемой на сегодняшний день является терапия быстропрогрессирующего РС митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном.

Митоксантрон – синтетический противоопухолевый препарат. В онкологии митоксантрон применяют в основном при гемобластозах: неходжкинских лимфомах, острых лейкозах у взрослых, при обострениях хронического миелолейкоза, также он используется при метастазирующем раке молочной железы. Митоксантрон реализует свое противоопухолевое действие, интерполируясь в ДНК, и образуя разрывы цепи ДНК и межцепевые связи. Таким образом, препарат избирательно подавляет пролиферацию быстро делящихся клеток. Механизм действия препарата при рассеянном склерозе связан с подавлением активности CD4+ Th1-хелперов, В-клеток и стимуляции апоптоза воспалительных Т-клеток. По сравнению с другими химиопрепаратами, митоксантрон относительно прост в применении и имеет минимальное количество побочных эффектов в период приема. Тем не менее, при применении митоксантрона, как и других аналогичных химиотерапевтических препаратов, возможно угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, реже – эитроцитопения). Подобно другим антрациклиновым антибиотикам, митоксантрон оказывает кардиотоксическое действие. Могут возникать тошнота, рвота, понос, общая слабость, повышение температуры тела, аменорея, алопеция и другие побочные эффекты. Увеличивается риск развития у пациентов кардиотоксичности, проявляющейся в форме кардиомиопатии, в сокращении выделения фракций левого желудочка и в закупорке сердечных сосудов. Поэтому общая доза на продолжительности всей жизни, превышающая 140 мг/м 2 не рекомендуется. Кроме того, существует опасение, что митоксантрон может увеличить вероятность развития злокачественных опухолей в будущем, поскольку его влияние на ДНК допускает теоретическую возможность мутагенного и канцерогенного действия.

Читайте также:  Что такое склероз канала зуба

Вводят раствор митоксантрона только внутривенно медленно (не быстрее чем в течение 5 мин) или в виде кратковременной капельной инфузии (в течение 15-30 мин). Препарат используют в стандартной дозировке 10-14 мг/м 2 в сутки. Продолжительность курса лечения зависит от нозологии.

Исследования эффективности митоксантрона при рассеянном склерозе начались в конце 80-х годов прошлого века. После исследований на модели ЭАЭ, показавших, что митоксантрон подавляет развитие демиелинизации и воспаления, начались его клинические испытания.

В одном из исследований 42 пациентам (23, получавших митоксантрон, 19, получавших плацебо) регулярно проводилось МРТ исследование. У пациентов, получавших митоксантрон, была обнаружена тенденция к сокращению количества новых поражений на Т2-взвешенных изображениях. По результатам исследования можно предположить, что митоксантрон эффективно уменьшал активность заболевания у большинства пациентов по истечении 1 года с момента завершения лечения [8].

Целью другого рандомизированного контролируемого исследования было оценить эффективность митоксантрона и метилпреднизолона при лечении активного быстропрогрессирующего РС. В исследовании участвовало 5 университетских клиник Франции. В группе наблюдения 42 больных (средний возраст 32 года, 62% женщины) с подтвержденным РС, возраст от 18 до 45 лет; продолжительность РС 2 внутривенно) каждые 4 месяца в течение 24 месяцев. Клинические оценки проводились каждые 3 месяца в течение 24 месяцев. Из 194 участвовавших в исследовании пациентов за год оказалось возможным оценить 188 человек. Серьезных побочных эффектов, вызванных препаратами, а также клинически значимых кардиологических дисфункций не наблюдалось. В целом митоксантрон хорошо переносился и сокращал прогрессирование инвалидизации и клинических осложнений [11].

В другом исследовании изучалась иная схема введения митоксантрона. 75 пациентам (из них 34 с ремиттирующим течением, 24 – со вторично-прогредиентным и 17 – с первично-прогредиентным) препарат вводился в дозировке 12 мг/м 2 каждые 3 месяца. Наиболее эффективным лечение оказалось в группе с ремиттирующим течением: частота обострений уменьшилась на 48,4%, 30% пациентов не имели новых обострений, 55% больных не имели ухудшения по шкале EDSS за два года терапии [12].

Помимо клинических и нейровизуализационных изучается и лабораторные критерии эффективности терапии митоксантроном. В последних исследованиях показано, что митоксантрон, помимо уже известного влияния на Т-клетки, значительно снижает уровень аутореактивных В-клеток. Обследовались 18 больных ремиттирующим и вторично-прогредиентным РС, получающие терапию митоксантроном в дозировке 10 мг/м 2 каждые три месяца в течение года. Было показано, что уже после 3 месяцев терапии абсолютное число В-клеток снизилось с 14,1±2.1% до 7,5±1.8% и с 1415±394 клеток/мкл до 819±348 клеток/мкл, причём этот эффект сохранялся и усиливался через 9 и 12 месяцев наблюдения. При этом общее число Т-клеток (без разделения на субпопуляции) не претерпевало существенных изменений. Это свидетельствует о том, что влияние на В-клетки является важным направлением в механизме действия митоксантрона и во многом определяет его клиническую эффективн6ость [13].

В настоящее время продолжается рассмотрение вопросов о показаниях и осложнениях лечения митоксантроном. Предполагается, что митоксантрон должен применяться для лечения пациентов, находящихся на ремиттирующей стадии с частыми обострениями, вероятнее всего ведущими к тяжелой инвалидизации и пациентов с вторичным прогрессирующим РС, уровень прогрессирования инвалидизации которых увеличивается на 1 и более единиц по шкале EDSS в год и которые не поддаются лечению другими современными стандартными методами терапии [14, 15]. Применение митоксантрона у пациентов с первично-прогредиентным течением находится в стадии изучения. Данные последних исследований говорят о необходимости дальнейшего изучения эффективности митоксантрона при лечении больных с РС.

На сегодняшний день в отборе пациентов для включения в программу иммуносупрессивной терапии мы руководствуемся следующими критериями:

– Достоверный диагноз рассеянного склероза согласно критериям W. Ian McDonald;

– Степень инвалидизации по шкале Куртцке EDSS 3-7 баллов;

– Продолжительность заболевания более 1 года;

– Быстрое прогрессирование, высокая активность болезни (+1,0 и более баллов за последний год);

– Возраст до 55 лет;

– Активные очаги с накоплением контраста по данным МРТ;

– Неэффективность предшествующей стандартной терапии;

Читайте также:  Как отличить боковой амиотрофический склероз

– Достаточная мотивация больного;

– Отсутствие тяжёлой соматической патологии.

Критерии исключения для проведения иммуносупрессивной терапии:

– Рецидивирующая форма РС с редкими обострениями;

– Оценка по шкале Куртцке EDSS менее 3 и более 7 баллов;

– Прогрессирование болезни менее чем на 1 балл за последний год;

– Умственная (ментальная дисфункция) больного;

– Тяжелая сопутствующая патология (заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, мочеполовой систем);

На настоящий момент под нашим наблюдением находится 50 больных РС, из них 18 мужчин и 32 женщины, средний возраст к началу терапии составил 32,7 лет (19-50). Средняя длительность заболевания к началу терапии составляет 7,82 лет (2-29). Средняя скорость прогрессирования составила 1,51 балла в год. 27 больных закончили лечение, 23 продолжают терапию. На момент начала терапии 45 пациентов имели вторично-прогредиентное течение, 3 пациента – первично-прогредиентное, 2 пациента – ремиттирующе-прогредиентное. Оценка выраженнос­ти неврологического дефицита по шкале Куртцке EDSS в среднем составила 5,6 баллов (4,0-7,5) до начала терапии.

Оценку эффективности терапии в нашем исследовании мы проводили с использованием показателей EDSS до начала исследования, перед каждым курсом терапии и после её завершения. В качестве метода нейровизуализации мы использовали МРТ головного мозга с контрастированием (омнискан). Все пациенты перед началом лечения, после шестого и заключительного курсов терапии проходили УЗИ сердца для исключения вероятной кардиомиопатии и ЭКГ перед каждым курсом. Все больные в процессе лечения проходили общеклиническое обследование: общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, оценку жизненноважных показателей (АД, ЧСС, ЧД), общесоматического статуса.

Для оценки качества жизни (КЖ) нами используется стандартный опросник SF-36. Опросник содержит 36 вопросов, охватывающих восемь основных характеристик здоровья, касающихся физического функционирования (ФФ), ролевого физического (РФФ) и эмоционального функционирования (РЭФ), оценки боли (Б), социального функционирования (СФ), общего здоровья (ОЗ), психического здоровья (ПЗ), жизнеспособности (Ж). Исследование показателей КЖ мы проводили до начала лечения (SF-1), после первого курса ИСТ (SF-2), после 3, 6 и 10 курсов ИСТ (SF-3, SF-4, SF-5 соответственно). Оценка корреляционных связей проводилась по показателям КЖ до начала терапии (SF-1) и по показателям EDSS через 24 месяца терапии, то есть после 10 курса лечения.

В нашем Центре иммуносупрессивная терапия по протоколу «Митоксантрон + Метилпреднизолон» проводится с 2002 г. Нами используется следующая схема иммуносупрессивной терапии: 1 курс включает введение 10 мг на м 2 поверхности тела внутривенно капельно миток­сантрона и 5 г метилпреднизолона. 2 и 3 курсы – 10 мг на м 2 митоксантрона и 1 г метилпреднизолона. В дальнейшем проводится монотерапия митоксантроном в прежней дозе с интервалом 8-12 недель. Рекомендуемое количество курсов терапии стандартного протокола составляет 10-12 введений митоксантрона (рис. 1). По личным и финансовым (ввиду отсутствия митоксантрона и метилпреднизолона в списках федерального и областного льготного обеспечения до 2005 г) причинам более половины больных не прошли рекомендуемого полного курса иммуносупрессивной терапии: у 27 пациентов, завершивших лечение, среднее число курсов составило 6,7. 5 пациенток после нескольких курсов иммуносупрессивной терапии были включены в программу аутотрансплантации стволовых кроветворных клеток.

Рис. 1. Протокол иммуносупрессивной терапии «Митоксантрон + Метилпреднизолон» при быстро прогрессирующем рассеянном склерозе.

Результаты и обсуждение.

Эффективность лечения, оцениваемая по изменению показателей ин­валидизации пошкале EDSS, была следующей; с улучшением – 56% (28 больных, из них с улучшением на 0,5 балла – у 16-ти, на 1,0 балл – у 7-и, на 1,5 балла – у 5-ти), со стабилизацией состояния – 36% (14 больных), с ухудшением – 16% (8 больных) (рис. 2).

Рис. 2. Эффективность иммуносупрессивной терапии по протоколу «Митоксантрон + Метилпреднизолон».

Динамика степени тяжести по шкале EDSS соответственно курсам ИСТ отражена на графике (рис. 3). Для достоверности оценки нами была отобрана группа из 28 человек, прошедших не менее 6 курсов терапии (1 год лечения). Среднее исходной значение EDSS (перед проведением первого курса терапии) составило 5,5 баллов. Сразу же после первого курса среднее значение инвалидизации достоверно снизилось, составив 5,4 баллов, оставаясь неизменным вплоть до четвёртого курса ИСТ, после чего показатель вновь достоверно снизился на 0,1 балла, достигнув 5,3 баллов и оставался таким же и после шестого курса.

Рис. 3. Динамика инвалидизации по шкале EDSS на фоне иммуносупрессивной терапии по протоколу «Митоксантрон + Метилпреднизолон» (*-p

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector