Митоксантрон рассеянный склероз улучшение состояния

Лечение рассеянного склероза. Митоксантрон


В продолжение темы обзора лекарственных препаратов, применяющихся при лечении рассеянного склероза, сегодняшняя статья посвящена Митоксантрону (Mitoxantrone).

Митоксантрон (это международное наименование, торговыми наименованиями являются Новантрон (Novantrone®), Онкотрон (Onkotrone®), — препарат химиотерапии. В онкологии этот препарат применяется для лечения лейкемии, лимфом, рака предстательной железы, рака молочной железы и некоторых других видов рака. В качестве препарата для лечения больных рассеянным склерозом Митоксантрон стал применяться более 10 лет назад.

Еще в ходе клинических исследований препарат доказал свою эффективность в плане снижения частоты и тяжести рецидивов заболевания, уменьшения числа новых очагов поражения в головном мозге.

Некоторые пациенты также отмечали восстановление некоторых ранее утраченных функций. Механизм действия препарата при рассеянном склерозе заключается в подавлении процессов разрушения клеток миелина макрофагами.

Однако, Митоксантрон — кардиотоксичный препарат, поэтому вопрос о его назначении врач рассматривает, учитывая многие факторы, среди которых главными являются тип течения РС, скорость нарастания инвалидизации, ответ на лечение другими препаратами превентивной терапии РС.

Монотерапия рассеянного склероза препаратом Митоксантрон

Как правило, назначение Митоксантрона, в качестве препарата для лечения пациентов, страдающих рассеянным склерозом возможно в следующих случаях:

  1. Вторично-прогрессирующий тип течения РС (ВПРС), с быстро прогрессирующим ухудшением состояния пациента.
  2. Прогрессирующе-рецидивирующий тип течения РС (ПРРС) в случае, если состояние пациента не соответствует критериям назначения лечения интерферонами-бета или Копаксоном (например, у него отмечались реакции гиперчувствительности), или лечение оказалось не эффективным.
  3. Быстрое прогрессирование рецидивирующе-ремиттиющего РС (РРРС) в случае, если состояние пациента не соответствует критериям назначения лечения интерферонами-бета или Копаксоном, или лечение оказалось не эффективным.

Митоксантрон не применяется для лечения пациентов с первично-прогрессирующим РС (ППРС).

Риски, связанные с лечением Митоксантроном.

Терапия Митоксантроном может вызывать серьезные осложнения со стороны сердца, а также увеличивать риск заболевания лейкемией, стать причиной женского бесплодия.

Риск развития сердечной недостаточности возрастает у больных, которым до начала лечения ранее были диагностированы заболевания сердечно-сосудистой системы. Исследования и оценка состояния сердечно-сосудистой системы являются обязательными до начала терапии Митоксантроном. Пациенты, у которых выявлена сердечно-сосудистая недостаточность не должны получать терапию этим препаратом.

В постманкетинговых исследованиях Митоксантрона приведены данные о случаях развития острого миелобластного лейкоза (ОМЛ — рак белых кровяных телец) у некоторых больных рассеянным склерозом и онкологических больных, которые получали терапию Митоксантроном. По некоторым оценкам риск развития лейкемии во время терапии Митоксантроном оценивается как 7,4 на 1000. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию или лучевую терапию также не должны получать терапию препаратом Митоксантрон.

По некоторым данным, у 5-30% женщин, прошедших полный курс лечения Митоксантроном, не восстанавливается менструальный цикл. Некоторые исследователи считают, что вероятность наступления женского бесплодия может быть уменьшена путем параллельного проведения гормональной терапии (эстроген- прогестерон- препаратами) во время лечения Митоксантроном.

Инфузии Митоксантрона

Для лечения рассеянного склероза Митоксантрон вводится внутривенно капельно один раз в три месяца. Длительность лечения обычно составляет не более 2-3 лет. Лечение прекращается по достижении максимальной кумулятивной дозы препарата.

Меры предосторожности и побочные эффекты

Митоксантрон подавляет иммунную систему организма, поэтому после лечения повышается риск развития различных инфекций. По возможности следует избегать контактов с больными людьми, прививок живыми вакцинам. Во время лечения Митоксантроном вам и членам вашей семьи следует воздержаться от пероральной вакцинации против полиомиелита (на этот пункт следует обратить внимание в случае, если в вашей семье есть маленькие дети).

Незамедлительно обратитесь к лечащему врачу, если вы заметили у себя любой из следующих симптомов:

  • лихорадка
  • озноб
  • боль в горле или кашель
  • язвы на губах или во рту
  • одышка
  • боль в желудке
  • рвота
  • понос
  • болезненное или затрудненное мочеиспускание
  • неравномерное или учащенное сердцебиение
  • опухание (отек)ног или лодыжек
  • необычные кровотечения или кровоподтеки
  • боль, отек, покраснение или раздражение в месте инъекции

С введением препарата Митоксантрон могут быть связаны:

  • сине-зеленый цвет мочи в течение 24 часов после введения Митоксантрона
  • легкая или умеренная тошнота
  • нарушения менструального цикла у женщин
  • выпадение волос (от легкого до умеренного. Как правило, после прекращения лечения, волосы вновь отрастают)

Источник

Митоксантрон рассеянный склероз улучшение состояния

М итоксантрон в сочетании с метилпреднизолоном улучшает течение быстропрогрессирующего рассеянного склероза

Translated, with permission of the American College of Physicians, from “Mitoxantrone plus methylprednisolone improved active multiple sclerosis”. ACP J Club 1997;127:12. Abstract of: Edan G., Miller D., Clanet M., et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:112—8, and from the accompanying Commentary by D.T. Wade.

Определить эффективность использования митоксантрона при чрезвычайно активном, быстропрогрессирующем течении рассеянного склероза (РС).

Рандомизированное контролируемое испытание; длительность наблюдения — 6 мес.

5 университетских клиник, Франция.

42 больных (средний возраст 32 года, 62% женщины) с подтвержденным РС (критерии Позера). Критерии включения: возраст от 18 до 45 лет; продолжительность РС

Адрес для корреспонденции: Professor G. Edan, Department of Neurology, CHRU Pontchaillou, Rue Henri Le Guilloux, 35033 Rennes CEDEX France. FAX 2-99-28-41-32.

Лечение больных, которые быстро утрачивают трудоспособность из-за частых рецидивов РС или развития прогрессирующей формы заболевания, представляет серьезную проблему для большинства невропатологов. В данное испытание были включены больные с быстро- прогрессирующим течением РС, поскольку в контрольной группе частота рецидивов и число новых очагов поражения, выявляемых при МРТ, были высоки. Сообщается, что из исследования исключали больных с «психическими нарушениями». К сожалению, авторы не объяснили подробнее, что они подразумевали под такими нарушениями. Это может снизить значение полученных результатов, так как у многих больных с агрессивным течением РС наблюдаются познавательные и/или эмоциональные расстройства.
Испытание показало, что в/в введение митоксантрона снижает активность заболевания уже через 1 мес, но результаты лечения особенно заметны через 3 мес. Однако основной критерий оценки (выявление новых очагов поражения при МРТ, результаты которого оценивали слепым методом) — всего лишь косвенный критерий. Хотя результаты клинического обследования также указывают на то, что число обострений уменьшается, а ухудшение функционального статуса замедляется, это оценивалось не слепым методом. Даже при проведении рандомизированных контролируемых испытаний риск ошибок, обусловленных использованием не слепого метода, высок [1]. Кроме того, у больных, получавших митоксантрон, отмечено большее число побочных реакций, а отдаленные неблагоприятные эффекты этого лечения не изучались. Таким образом, реальная эффективность применения митоксантрона в клинической практике (как и b-интерферона) остается неясной. Тем не менее данное исследование, посвященное важной клинической проблеме, позволяет предположить, что более активное использование иммуномодулирующих препаратов может оказывать благоприятные эффекты при быстропрогрессирующем РС, но доказательств тому пока явно недостаточно, и такое лечение можно рекомендовать лишь в рамках дальнейших клинических испытаний.

Derick T. Wade
Rivermead Rehabilitation Centre Oxford, England, UK

Источник

Терапия митоксантроном при рассеянном склерозе индуцирует выработку цитокинов Т-хелперами 2 типа

Исследование, проведенное группой немецких ученых, изменило представление о механизмах терапевтического воздействия митоксантрона у пациентов с рассеянным склерозом

Митоксантрон – цитотоксический препарат с иммуномодулирующими свойствами, широко применяемый для лечения пациентов с прогрессирующими формами рассеянного склероза. Точный механизм действия препарата, однако, не изучен.

Читайте также:  Спазмы сосудов головного мозга, склероз, лечение

Предполагалось, что препарат подавляет пролиферацию В-клеток (прямо и опосредованно через макрофаги) и пролиферацию Т-хелперов. Ученые из отдела неврологии Университета Грайсвальд, Германия изучали влияние митоксантрона на индукцию выработки цитокинов мононуклеарами и различными подклассами Т-клеток периферической крови у пациентов с рассеянным склерозом.

Исследовались образцы крови, полученные до начала терапии и через 6, 12 и 18 дней после инфузии митоксантрона.

Определялись пролиферация и стимулированная продукция цитокинов Т хелперами 1, 2, 17 типов и мононуклеарами периферической крови. Кроме того, данные пациентов, получивших 1 дозу митоксантрона сравнивались с показателями в группе больных через год после проведения терапии.

Через 18 дней после инфузии митоксантрона было отмечено повышение продукции основных противо-воспалительных интерлейкинов ИЛ-4 и ИЛ-5 Т-хелперами 2 типа. Длительное наблюдение показало, что повышаемая митоксантроном продукция ИЛ-4 и ИЛ-5 мононуклеарами и CD4+ T клетками сохранялась и через год после проведенной терапии. В тоже время значимого повышения продукции Фактора Некроза Опухоли-альфа, ИЛ-17 и ИЛ-10 выявлено не было. Кроме того, митоксантрон не нарушал пролиферативную способность Т-клеток.

Таким образом, было показано, что важным фактором положительного влияния терапии митоксантроном у пациентов с рассеянным склерозом является стимуляция выработки противо-воспалительных цитокинов Т хелперами 2 типа.

Источник

Митоксантрон

Состав

В 1 мл концентрата митоксантрона 2 мг. Уксусная кислота, ацетат натрия, натрия хлорид, пиросульфит натрия, вода — как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Концентрат 2 мг/мл во флаконах 5 мл для приготовления раствора, вводимого внутривенно.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Антиметаболит группы синтетических антрациклинов. Блокирует топоизомеразу II и процессы репликации и транскрипции РНК и ДНК, ингибирует митоз клеток в S-фазе пролиферирующих и непролиферирующих клеток. Не отмечается перекрестной резистентности с цитостатиками, поэтому может быть использован в комбинации с ними. Подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов, секрецию гамма интерферона и ФНО-альфа. Миелосупрессивное действие проявляется через 10 дней.

Фармакокинетика

Быстро проникает в ткани после внутривенного введения. Достигается высокая концентрация (в убывающем порядке) в печени, легких в костном мозге, щитовидной железе, поджелудочной железе и почках). Связь с белками — 78%. В печени окисляется до моно- и дикарбоновых кислот. Выводится медленно: до 25% с каловыми массами и 6-11% почками. Умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику, при выраженном — снижается плазменный клиренс. Не выводится при гемодиализе.

Показания к применению

  • неходжкинская лимфома;
  • рак молочной железы;
  • острый миелобластный лейкоз;
  • промиелоцитарный лейкоз;
  • рак печени;
  • эритроидный лейкоз;
  • гормонорезистентный рак простаты;
  • прогрессирующий рассеянный склероз.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность;
  • беременность и лактация.

С осторожностью назначается в остром периоде инфаркта миокарда, тяжелой стенокардии, декомпенсированной ХСН, тахисистолической аритмии, острых инфекциях грибковой, вирусной и бактериальной природы, печеночной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения, ХПН.

Побочные действия

  • угнетение кроветворения (нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения);
  • тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, кровотечения, нарушение функции печени;
  • тахикардия, ишемия миокарда, аритмии, снижение АД, усугубление СН;
  • кожный зуд, крапивница, одышка, сыпь, возможен анафилактический шок;
  • интерстициальный пневмонит;
  • выпадение волос;
  • слабость;
  • боль в спине;
  • повышение температуры;
  • нарушение менструального цикла;
  • аменорея, редко;
  • окрашивание склер, кожи и ногтей в голубой цвет;
  • вторичные инфекции;
  • местные реакции: отек и боль в месте введения, жжение, флебит.

Митоксантрон, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат вводится только в/в струйно или капельно, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Для в/в введения необходимое количество растворяют в 100 мл раствора NaCl или декстрозы. Суммарная курсовая доза — 200 мг/м2 поверхности тела.

Дозы и схемы введения достаточно сложные при различных заболеваниях и определяются только специалистом.

Рак молочной железы — при монотерапии доза 14 мг/м2, в/в капельно, 1 раз в 4 недели. Дозы при повторных курсах лечения зависят от уровня нейтропении. При комбинированной терапии этого заболевания и неходжкинской лимфомы дозу увеличивают на 12-10 мг/м2.

Острый лейкоз — 10-12 мг/м2 ежедневно 2-3 дня, сочетая с цитарабином.

Гормонорезистентный рак простаты — 12-14 мг/м2 1 раз в 3 недели, сочетая с ГКС.

При рассеянном склерозе — 12 мг/м2, в/в струйно, один раз в 3 месяца.

При приеме препарата моча может окрашиваться в сине-зеленый цвет. В период лечения и после окончания курса в течение 6 месяцев нужно использовать методы контрацепции. Необходимо контролировать гематологические и биохимические показатели, ЭКГ, ЭхоКГ. Риск кардиотоксичности наблюдается при превышении общей дозы 140 мг/м2, но бывает и при более низких дозах. Нейтропения часто развивается на 7-15 день. Если у больного возникает гиперурикемия — назначают урикозурические препараты.

Митоксантрон Лэнс, выпускаемый Лэнс-Фарм ООО (Россия), отличается лишь тем, что имеет более широкий диапазон расфасовки концентрата — 5 мл; 10 мл; 12,5 мл и 15 мл во флаконе. Показания и способ применения такие же.

Передозировка

При передозировке быстро нарастают и развиваются побочные эффекты, и они более выражены. Лечение заключается в проведении симптоматической терапии, поскольку гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

Прочие противоопухолевые препараты при совместном использовании повышают кардио- и миелотоксичность. Так, доксорубицин повышает риск кардиотоксичности. При одновременном назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию (урикозурические, противоподагрические, сульфинпиразон) увеличивается риск нефропатии. Митоксантрон несовместим с гепарином и тиамином (фармацевтически).

Источник

Лечение рассеянного склероза

Традиционные методы
Иммуномодуляторы
Иммуносупрессанты
Новые методы
Как оценивают результаты лечения

ТРАДИЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Митоксантрон

Митоксантрон – химически связывается с ДНК, вызывая гибель клеток. Эффективность митоксантрона при рассеянном склерозе обусловлена снижением активности аутоиммунного процесса за счет гибели части лимфоцитов и макрофагов и снижения секреции провоспалительных белков-цитокинов.
Митоксантрон стимулирует функциональную активность Т-супрессоров, снижает продукцию патологических антител В-лимфоцитами и уменьшает деградацию миелина макрофагами. В настоящее время у пациентов с высокой активностью рассеянного склероза активно исследуется эффективность комбинированной схемы лечения, при которой за индукцией митоксантроном (3 ежемесячных введения) следует многолетнее назначение ИФН&#946. Обзор результатов клинических исследований эффективности митоксантрона при рассеянном склерозе, опубликованный в 2005 г, подтвердил эффективность препарата при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. С точки зрения соотношения стоимость/эффективность, митоксантрон является самым выгодным из всех препаратов, применяемых для лечения рассеянного склероза.

Однако следует помнить, что продолжительность его применения ограничена 2-3 годами, после чего применение митоксантрона невозможно вследствие развития серьезных токсических эффектов.

Источник

Рассеянный склероз

Ильвес А.Г., Прахова Л.Н , Заволоков И.Г., Столяров И.Д., Тотолян Н.А.

АВТОРСКИЙ ВАРИАНТ СТАТЬИ

Недостаточный эффект при лечении больного рассеянным склерозом (РС) относительно безопасными препаратами «первой линии» приводит к необходимости решения вопроса о назначении лекарственных средств с более выраженной эффективностью, но, в то же время, и потенциально опасных в плане развития тяжелых побочных эффектов, обусловленных выраженной иммуносупрессией. В рамках рутинной практики, вне клинических исследований в России возможно применение следующих препаратов, включенных в утвержденные Министерством здравоохранения стандарты лечения больных РС и условно относящихся к второй-третьей линии терапии: натализумаб, финголимод и митоксантрон.

Митоксантрон (в дальнейшем – МТ) относится к фармакологической группе цитостатических препаратов. Основным механизмом действия является ингибирование фермента топоизомеразы II и воздействие на ДНК – препарат встраивается между парами оснований ДНК, блокирует процессы репликации и транскрипции, ингибирует митоз (преимущественно в S-фазе). Иммуносупресиивные свойства МТ опосредованы подавлением пролиферации Т и В-лимфоцитов, макрофагов, нарушением процессов антиген-представления, продукции ИФН-гамма, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 2 [14;5;20].

Читайте также:  Атеросклероз и тромбоз коронарных артерий

Эффективность МТ для лечения РС в виде монотерапии и в комбинации с кортикостероидами (КС) была показана в четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [15;11;22;19]. В базисном европейском исследовании эффективности и безопасности МТ при РС (MIMS) сравнивались дозы препарата 5 и 12 мг⁄м² площади тела, вводимые внутривенно каждые 3 месяца. Показана высокая эффективность дозы 12 мг⁄м² по сравнению с низкой дозой и плацебо [11]. Проводимый в рамках исследования анализ изменений на МРТ выявил отчетливую тенденцию уменьшения объема очагов, накапливающих контрастное вещество, у пациентов, получавших высокую дозу МТ, по сравнению с группой плацебо [15]. На основании исследования MIMS Комиссия по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) в 2000 году зарегистрировала МТ для лечения ремиттирующего, вторично-прогрессирующего (ВП) и ремиттирующе-прогрессирующего РС в дозе 12 мг⁄м² поверхности тела внутривенно капельно каждые 3 месяца, при суммарной дозе не более 140 мг⁄м².

Первоначально эффективность МТ при РС связывали с иммуносупрессией, обусловленной деплецией лимфоцитов (в первую очередь – В-лимфоцитов, осуществляющих функции антиген-представления и осуществления гуморального иммунитета). Наряду с этим накапливаются данные о важной роли иммунорегуляторных механизмов действия МТ. Была показана стимуляция МТ выработки Т-хелперами 2 типа основных противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов: интерлейкина 4 и 5, что, по мнению авторов, обусловливает терапевтический эффект препарата при РС [23]. Кроме того, на животных моделях продемонстрирована способность МТ подавлять продукцию цитокинов активированными астроцитами, играющими важную роль в миграции мононуклеаров в очаги воспаления и демиелинизации в ЦНС и, соответственно, в развитии воспаления при РС [4].

В исследовании больных с ВПРС показано, что лечение МТ приводит к нарастанию в крови уровня иммунорегуляторных клеток, в частности CD8+ лимфоцитов и естественных киллеров (ЕК). Особый интерес представляет тот факт, что именно с созреванием ЕК связано наличие ответа на терапию. Индукция созревания иммунорегуляторных ЕК может быть одним из важных механизмов подавления патологического процесса МТ, и, кроме того, являться биомаркером, определяющим индивидуальную целесообразность назначения препарата пациентам [6]. Таким образом, МТ может оказывать терапевтическое действие при РС не только вследствие иммуносупрессии, но также иммуномодуляции, являясь препаратом, действующим как на уровне системного иммунного ответа, так и в пределах ЦНС.

К транзиторным побочным эффектам МТ, обычно не требующим отмены терапии, относятся лейкопения, повышение уровня трансаминаз в крови, тошнота, алопеция, инфекции мочевыводящих путей, аменоррея. Основным нежелательным эффектом, существенно лимитирующим применение МТ, является кардиотоксичность. Снижение фракции выброса левого желудочка (частота до 12%) и хроническая сердечная недостаточность (0,4%) могут развиться в течение года после отмены препарата и связаны с общей суммарной дозой, а также с наличием в анамнезе сердечной патологии. В 2009 г. опубликованы результаты исследования, показавшего, что ответ на лечение МТ и риск развития кардиотоксичности могут быть связаны с генетически запрограммированным уровнем белковой специфической молекулы-транспортера, так называемого, АВС-транспортера [7]. На основании определения полиморфизма экспрессии генов АВС-транспортера может быть разработан биомаркер, который в клинической практике поможет выделять пациентов как с хорошим ответом на терапию митоксантроном, так и с опасностью развития тяжелой кардиотоксичности.

Еще одним фактором, ограничивающим применение МТ, являются так называемые, «связанные с терапией острые лейкозы – therapy-related acute leukemia (TRAL)». Впервые случай развития TRAL у больного РС зарегистрирован в 1998 г., а в 2005 г. FDA на основании результатов постмаркетинговых исследований внесла в инструкцию МТ предупреждение о возможной кардиотоксичности и развитии TRAL при кумулятивной дозе 100 мг⁄м². Частота развития лейкозов после терапии МТ, по данным разных авторов, варьируется – от 0,07% [10] до 0,3% [9], а в исследовании Martinelli, 2009 – до 0,74% [18]. В 2010 г опубликованы результаты мета-анализа данных литературы, показавшего, что частота развития TRAL у больных РС на фоне терапии МТ составляет 0.81% и зависти от кумулятивной дозы [17]. Суммарная доза МТ у пациентов с лейкозом варьировалась между 45 и 90 мг⁄м² (средняя 64 мг⁄м²). Период между первым введением МТ и развитием TRAL составляет от 4 до 72 месяцев (в среднем 32 месяца) [2]. Различная частота развития TRAL может быть связана с различными схемами введения МТ и сопутствующей терапией, включающей кортикостероиды и цитостатики [21]. Отмечено, что ассоциированные с МТ лейкозы лучше поддаются терапии, что может быть обусловлено генетическими отличиями TRAL и первичных острых миелолейкозов [12]. Изучаются механизмы инициации лимфопролиферативного процесса после терапии МТ, связанные с определенными хромосомными транслокациями, последующим образованием химерических онкопротеинов с активацией соответствующих генов (PML, RARA), что определяет молекулярный фенотип TRAL. После терапии ингибиторами топоизомеразы II развивается острый промиелоцитарный лейкоз (острый миелобластный лейкоз М3). Изучение молекулярных механизмов этого типа лейкемии, основанное на понимании механизмов триггерного воздействия МТ, впервые привело к созданию эффективной молекулярной таргетной терапии. К ней относятся препараты ATRA (трансретиноевая кислота) и ATO (триоксид мышьяка), успешно применяемые в клинической практике. Благодаря этим агентам, индуцирующим деградацию PML-RARα онкопротеина, стало возможным достижение стойкой клинической ремиссии и драматическое улучшение прогноза заболевания в целом [13].

В последние годы обосновывается возможность проведения индукционной терапии коротким курсом МТ у пациентов с агрессивным течением РС, плохим прогнозом в отношении необратимой инвалидизации и недостаточным ответом на терапию ПИТРС первой линии. В нескольких работах показано, что проведение короткого курса МТ с последующей «де-эскалацией», т.е. возвращением к терапии интерфероном бета [16] или глатирамера ацетатом (ГА) [3;24], может быть безопасным и эффективным методом лечения труднокурабельных случаев РС [8]. Исследования демонстрируют возможность индукционной терапии МТ у пациентов с плохими прогностическими факторами: большим количеством и объемом МРТ-очагов, неполным восстановлением функций после обострений, частыми обострениями, а также косвенно подтверждают возможный иммунорегуляторный эффект МТ, синергичный препаратам первой линии терапии.

Таким образом, анализ литературных данных подтверждает необходимость обоснованного подхода к назначению МТ при РС. Обязательным является регулярное наблюдение и обследование пациентов не только в период лечения, но и на протяжении не менее 5 лет после его окончания.

Ниже приводится клиническое наблюдение развития вторичного острого промиелоцитарного лейкоза у больного РС после терапии МТ.

Пациент С. 1945 г.р., обратился в клинику ИМЧ РАН 16.01.2009 г. с жалобами на слабость в ногах, онемение нижней половины тела, неудержание мочи, запоры, неспособность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Считает себя больным с 1998 г., когда после ОРВИ снизилась острота зрения OS, отмечал онемение кистей рук, бедра. Получал лечение по поводу «остеохондроза» с положительной динамикой. В 2006 г. появились и нарастали неуверенность походки, неловкость в ногах, утомляемость. На фоне лечения «дорсопатии» – частичный регресс симптомов. В мае 2008 г. эпизод выраженной слабости в ногах, неуверенности походки, которые самопроизвольно частично регрессировали. Подобный эпизод в октябре 2008 г. без полного восстановления. При обращении к врачу описанные эпизоды были расценены, как проявления недостаточности мозгового кровообращения. В ноябре 2008 г. слабость в ногах стала постепенно нарастать. 12.11.08 перестал самостоятельно передвигаться, развилось онемение нижней половины тела, учащенное мочеиспускание и периодическое неудержание мочи. 25.11-26.12.08 находился на стационарном неврологическом обследовании и лечении в одном из ЛПУ С-Петербурга. При МРТ головного мозга выявлено многоочаговое поражение, наиболее характерное для демиелинизирующего заболевания ЦНС. На МРТ грудного отдела позвоночника обнаружен очаг демиелинизации на уровне Th2. В ликворе больше 10 олигоклональных полос, в сыворотке крови олигоклональные иммуноглобулины не выявлены. Диагноз: острый диссеминированный энцефаломиелит. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в⁄в капельно с последующим переходом на пероральный прием преднизолона длительным курсом, улучшение минимальное. В связи с этим обратился в клинику ИМЧ РАН, где поставлен диагноз: «РС определенный критериям Мак-Дональда, 2001, 2005 (минимум два эпизода заболевания, разнесенных во времени, минимум 2 очага поражения ЦНС, МРТ картина диссеминации в пространстве), ремиттирующее течение, фаза стихающего обострения. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст, АГ–1, риск ССО-2; дислипидемия». Рекомендован курс плазмафереза, вазоактивная и нейрометаболическая терапия, массаж, ЛФК, ГА по стандартной схеме. На фоне лечения отмечалось улучшение: незначительно возросла сила в ногах, восстановилась поверхностная чувствительность нижней половины тела, менее выражено неудержание мочи, стал передвигаться с двусторонней поддержкой. В июле 2009 г на контрольной МРТ спинного мозга определялось накопление контрастного вещества в очагах демиелинизации. В связи с недостаточным регрессом инвалидизирующей очаговой симптоматики и сохраняющейся МРТ активностью процесса на фоне терапии ГА, в ноябре 2009 г. было решено провести индукционный курс МТ, перед терапией которым выполнены: клинический и биохимический анализы крови, мочи, ЭКГ, рентген легких, ЭХО-кардиография. Противопоказаний для терапии МТ не выявлено. Неврологический статус (НС) 16.11.2009 – черепные нервы интактны, нижний центральный парапарез: сгибатели левого бедра 3 балла, сгибатели правого бедра 4 балла, разгибатели голеней 4 балла, в дистальных отделах парезов нет. Спастический гипертонус в обеих ногах. Легкая гиперпатия в стопах. Вибрационная чувствительность в ногах практически отсутствует, позиционная чувствительность нарушена в пальцах обеих ног. Координаторные пробы руками выполняет с легким интенционным тремором, в ногах дисметрия, больше выраженная справа. Проведено лечение: метилпреднизолон 1000 мг в/в капельно №3, МТ 8 мг/м2 поверхности тела (всего 15,2 мг) в/в капельно №1, омепразол и панангин перорально. При госпитализации для следующей инфузии МТ 08.02.2010 в НС отмечена положительная динамика: сила в сгибателях левого бедра 4, правого бедра – 5 баллов, в дистальной группе мышц парезов нет. Чувствительные нарушения в прежнем объеме, дисметрия в ногах значительно меньше. Перемещается самостоятельно с 2-х сторонней поддержкой. При госпитализации 21.04.10 отмечает значительное улучшение самочувствия: значительно возросла сила в ногах, может передвигаться с односторонней поддержкой, обслуживает себя в пределах квартиры. В НС отмечена положительная динамика в виде полного регресса координаторных нарушений в руках, восстановления позиционной чувствительности в ногах, при выполнении координаторных проб ногами дисметрия регрессировала. На фоне проведенной терапии отмечалось общее улучшение самочувствие. Возобновил занятия живописью. С посторонней помощью стал выходить на улицу. С односторонней поддержкой может пройти до 50 метров. 28.12.2010 после необходимого обследования и отсутствия противопоказаний была проведена последняя инфузия МТ, после чего, в связи со стойкой клинической и МРТ-ремиссией терапия МТ была прекращена, общая суммарная доза составила 32 мг/м2 поверхности тела. Продолжена терапия ГА. В период до ноября 2012 г. состояние стабильное, нарастания очаговой неврологической симптоматики нет. Эпизодическое появление мышечной утомляемости при отсутствии появления новых и накапливающих контраст МРТ очагов купировалось курсом плазмафереза, неспецифической терапией и курсовым приемом мидантана (амантадин) 300 мг/сут перорально. Больному регулярно проводились контрольные клинические и биохимические анализы крови, контроль ЭКГ, наблюдение терапевта. 20.11.12 при контрольном анализе крови выявлены признаки лейкопении, тромбоцитопении. При повторном анализе отмечена отрицательная динамика (динамика анализов крови выборочно представлен в таблице 1), в связи с чем больной был направлен к гематологу и госпитализирован в специализированное гематологическое отделение, где диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз М3.

Читайте также:  Типы нарушения липидного обмена при атеросклерозе

Таблица

Показатель 21.01.2011 29.05.2012 20.11.2012 02.12.2012 референс-значения
Лейкоциты 8,1 8,1 2,08 2,04 4,0-10,0
Эритроциты 4,7 4,8 4,36 4,01 4,20-5,30
Гемоглобин 147 147 136 127 120-156
Гематокрит 43,9 45,8 40,3 37,6 39,0-50,0
Тромбоциты 185 196 121 66 180-320
Нейтрофилы 3,61 4,52 0,61 0,49 1,80-7,70
Лимфоциты 2,89 2,28 1,32 1,12 1,00-4,80
Моноциты 1,05 0,91 0,11 0,27 0,05-0,82
Эозинофилы 0,457 0,28 0,03 0,15 0,02-0,50
Бласты% 0,0
Комментарий лаборатории анизоцитоз 1плюс,пойкилоцитоз 1плюс,нормоциты 1/100

Заключение: в приведенном клиническом наблюдении обращает на себя внимание ряд особенностей. РС с ремиттирующим течением дебютировал поздно (в возрасте 53 лет), первая клиническая ремиссия была длительной – 8 лет. В дальнейшем проявилась высокая активность болезни с частыми рецидивами, формированием тяжелой инвалидизации и резистентностью к терапии препаратом I линии. В этой ситуации обоснованным было назначение МТ – единственного доступного в РФ препарата II линии, стандартный режим дозирования которого в качестве монотерапии при РС составляет 12 мг/м2 в/в каждые 3 месяца до суммарной дозы 140 мг/м2 [1]. Учитывая синергичное иммуномодулирущее действие МТ и ПИТРС I линии, представлялось возможным использование МТ в существенно меньших суммарных дозах (40–60 мг/м2), что может значительно уменьшить риск развития кардиотоксичности и/или TRAL. В лечении использован индивидуальный подход с учетом возраста, сопутствующей патологии и ответа на терапию: низкие разовые дозы, отсроченная третья доза, прекращение терапии на фоне стойкой ремиссии и хорошего регресса симптомов. Для консолидации эффекта возобновлена непрерывная терапия препаратом I линии. Вторичный лейкоз развился в «ожидаемые» сроки – спустя 36 месяцев после первой инфузии МТ, несмотря на низкую суммарную дозу препарата. Молекулярно-генетическое исследование подтвердило специфичные для TRAL хромосомные транслокации и фенотип: острый промиелоцитарный лейкоз. Проведение регулярных исследований крови позволило выявить ранние субклинические отклонения, а также установить диагноз и начать терапию в пределах 1 месяца от регистрации лейкопении. В схеме полихимиотерапии использованы препараты молекулярного таргетного действия (ATRA) с быстрым достижением клинико-гематологической ремиссии.

Обобщая описанный клинический случай, необходимо отметить, что МТ является высокоэффективным средством лечения тяжелых форм РС. В то же время, учитывая риск развития тяжелых кардиологических и гематологических побочных эффектов даже при небольшой кумулятивной дозе препарата, применение МТ возможно только у пациентов с неэффективностью стандартной терапии интерферонами бета или ГА, при строгом контроле функций кроветворения и сердечной деятельности. В процессе лечения МТ крайне желательно регулярное клиническое и МРТ обследование, которое может объективизировать стабилизацию состояния и указать на необходимость окончания терапии МТ и проведение де-эскалационной терапии.

Авторы статьи выражают благодарность за помощь сотрудникам отделения химиотерапии для онкологических и гематологических больных СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» Климович А.В. и Дулаевой Э.Н.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector