Рассеянный склероз вирус эпштейн барр герпес

Если вы болели герпесом, опасайтесь рассеянного склероза

Рассеянный склероз — это не просто аутоиммунное заболевание. Его возникновение долгое время связывали с вирусами герпеса. Но ученые не были точно уверены, что именно является первопричиной. Наконец шведские специалисты получили ответ.

Результаты их исследования опубликованы в издании Frontiers in Immunology .

«Это большое достижение в изучение рассеянного склероза и вируса герпеса. Наконец-то мы подтвердили предположение, что возникновению РС способствуют штамм HHV-6A, вирус Эпштейна — Барр, а также опоясывающий герпес. По нашему мнению, аутоиммунный процесс запускает сочетание этих вирусов, а не какой-нибудь конкретный подвид. Кроме того, мы создали методику, позволяющую отличить HHV-6A от HHV-6B»‎,

— рассказывает Анна Хан.

Опираясь на предыдущие исследования, ученые собрали биожидкости у 8 тысяч носителей РС и такого же количества здоровых людей, а затем сравнили между собой.

У 80% больных людей клетки содержали следы штамма герпеса HHV-6A. Этот подвид герпеса мало проявляет себя в жизни пациента, но может проникать через мембрану нервных клеток и заражать их. Другим штаммам это не свойственно.

При этом проникновение вируса в детском или подростковом возрасте почти удваивало риск развития РС в последующие годы. Все это указывает на то, что герпес-вирусы напрямую связаны с возникновением рассеянного склероза.

Неспособность штамма HHV-6B, умеющего также проникать в нейроны, вызывать аутоиммунные проблемы, помогла ученым понять, как именно герпес меняет работу нервных клеток и провоцирует заболевание.

Автор: Елена Медведева

Если статья вам понравилась, ставьте палец вверх и подписывайтесь на канал

Источник

Рассеянный склероз и вирусы


Рассеянный склероз
— демиелинизирующее заболевание неизвестной этиологии. Наиболее распространенная теория гласит, что РС возникает у генетически предрасположенных людей как аутоиммунное заболевание под влиянием комбинации целого ряда факторов: в том числе факторов окружающей среды, образа жизни, а также под возможным влиянием некоторых инфекционных агентов (вирусов).

В журнале Future Virology опубликован развернутый обзор, посвященный роли вирусов в этиологии (причинах) рассеянного склероза. Вирусная гипотезаэтиологии рассеянного склероза не нова.

Однако за последние несколько лет, она вновь стала объектом повышенного внимания специалистов: случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, смертельного демиелинизирующего заболевания, вызванного вирусом JCV, у пациентов, получавших натализумаб (Тизабри), заставили вновь искать возможную связь между вирусами и рассеянным склерозом.

Вирусные гипотезы этиологии РС

Определенные доказательства того, что вирусы могут вызывать или участвовать в патогенезе (механизмах возникновения и развития) рассеянного склероза содержатся в результатах многих эпидемиологических исследований. Еще в 1970-х годах было высказано предположение о том, что экзогенные факторы могут быть связаны с рассеянным склерозом.

В этом контексте были предложены две гипотезы, объясняющие влияние окружающей среды на РС. Первая из них была предложена Куртцке и его коллегами, которые полагали, что РС вызван вирусом, который чаще встречается в некоторых географических регионах. Эта гипотеза опиралась на данные о распространенности РС на Фарерских, Шетландских, Оркнейских островах, группах островов в северной части Атлантического океана. В частности, если на Шетландских и Оркнейских островах встречались случаи рассеянного склероза, то на Фарерских островах до 1956 года не было зарегистрировано ни одного случая РС.

25 случаев рассеянного склероза, которые были диагностированы у жителей Фарерских островов после 1956 года, ученые связали с периодом оккупации островов британскими войсками. По предположению ученых, появившиеся случаи РС были связаны с бессимптомной хронической вирусной инфекцией, которая после длительного инкубационного периода, могла вызвать симптомы РС.

Рассеянный склероз и вирусы

Вторая гипотеза опирается на данные статистики, которые свидетельствуют о том, что РС более распространен среди лиц с высоким социально-экономическим статусом, которые, вероятно, были менее подвержены воздействию различных инфекционных агентов в течение первого года жизни. Согласно этой гипотезе, риск развития РС снижается, если в раннем возрасте имел место контакт с возбудителем инфекции, обеспечив тем самым длительную защиту посредством приобретенного иммунитета.

Причиной многих демиелинизирующих заболеваний человека являются вирусы: здесь стоит упомянуть прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), вызванную вирусом JCV, подострый склерозирующий панэнцефалит, хронические воспалительные заболевания серого и белого вещества вызванные вирусом кори. Вышеупомянутые инфекции вызваны нейротропными(воздействующими на нервную систему) , стойкими вирусами, которые по различным причинам очень трудно обнаружить.

Итак, какие же вирусы, по мнению ученых, могут быть вовлечены в качестве провоцирующего фактора как при появлении первых симптомов рассеянного склероза, так и стать одной из причин развития обострения заболевания?

Семейство герпесвирусов.

Герпесвирусы (лат. Herpesviridae) — семейство, которое насчитывает около 200 различных вирусов. Характерной особенностью этих вирусов является персистенция — бесконечно длительное нахождение вируса в организме хозяина. Многие заболевания, вызванные герпесвирусами, протекают остро, а потом переходят в латентную (скрытую) фазу, длительно никак не проявляя себя. При стрессах, переохлаждении, утомлении, вирус вновь может «заявить» о себе.

Вирус ветряной оспы

Вирус ветряной оспы (Varicella-zoster virus, VZV или Human Herpesvirus-) — представитель семейства Herpesviridae, очень заразный, нейротропный вирус, который заражает только людей. Некоторые эпидемиологические данные свидетельствуют о корреляции между уровнями заболеваемости ветряной оспой и рассеянным склерозом. В частности, в странах, где низка заболеваемость «ветрянкой», распространенность РС также невелика.

Вирус герпеса человека-6

Вирус герпеса человека-6 (ВГЧ-6, Human Herpesvirus-6, HHV-6) — вызывает детскую розеолу или экзантему. Он был открыт в 1988 году и оба его подтипа, HHV-6A и HHV-6B, широко распространены во всем мире, поэтому говорить о каких-либо географических закономерностях распространенности РС и ВГЧ-6 не приходится. Однако, существуют некоторые доводы, позволяющие предположить взаимосвязь рассеянного склероза и ВГЧ-6:

  • антигены вируса подобны аутоантигенам ЦНС (молекулярная мимикрия),
  • реактивация вируса всегда приводит к деструктивным изменениям зараженных клеток (цитопатическое действие),
  • реактивация вируса приводит к увеличению продукции провоспалительных цитокинов,
  • первичная ВГЧ-6 инфекция может привести к серьезным неврологическим осложнениям, таким как энцефалит и эпилепсия.

Вирус Эпштейна—Барр

Вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) — гаммагерпесвирус, который поражает более 90% населения и в случае инфицирования, пожизненно персистирует в организме хозяина. Заражение происходит через слюну, и часто протекает бессимптомно, особенно в раннем детстве. Если заражение происходит в подростковом возрасте или позже, то в 50% случаев развивается состояние, известное как инфекционный мононуклеоз (ИМ). Острые заболевания обычно проходят в течение недели, но Вирус Эпштейна—Барр остается в организме на протяжении всей жизни.

Предположение о связи между ВЭБ и РС впервые было высказано, для объяснения поразительного сходства между эпидемиологией инфекционного мононуклеоза и рассеянного склероза в зависимости от возраста, географического распределения, социально-экономического статуса и этнической принадлежности. ИМ и РС редко встречаются в странах, где из-за плохой гигиены практически все дети заражаются ВЭБ еще на протяжение первого года жизни. В этих странах редки случаи как инфекционного мононуклеоза, так и рассеянного склероза. Напротив, в странах с высокими социально-экономическими стандартами, заражение вирусом Эпштейна—Барр происходит в подростковом возрасте (чаще через поцелуи) и приводит к развитию ИМ.

Однако, наряду с этой зависимостью ученые отметили еще одно явление, известное как «парадокс ВЭБ»: у людей зрелого возраста не инфицированных вирусом Эпштейна-Барр (серонегативных), риск развития рассеянного склероза снижается почти в 20 раз. Объяснение этому явлению нашли в генетике: вероятно, существуют люди генетически устойчивые и к ВЭБ, и к РС.

Целый ряд исследований свидетельствует о том, что у многих больных, за несколько лет до появления первых симптомов рассеянного склероза, отмечается увеличение титра антител к вирусу Эпшейна-Барр. Существуют также данные о том, что титр антител к ВЭБ растет в период обострения РС.

Взаимосвязь между ВЭБ и РС продолжает быть предметом пристального изучения и внимания ученых. Предстоит еще выяснить еще множество аспектов, лежащих в основе ассоциации между РС и вирусом Эпштейна-Барр.

Вместо заключения…

На сегодняшний день, говоря о вирусах и рассеянном склерозе нельзя свести весь объем знаний, накопленный специалистами, к упрощенной формулировке: «конкретный вирус вызывает конкретное заболевание». Ученые предполагают, что возможно, инфицирование некоторыми вирусами (или несколькими вирусами) может привести у генетически предрасположенных людей к дисбалансу в работе иммунной системы и, как следствию, развитию рассеянного склероза.

Источник

Вирус Эбштейн-Барр и рассеянный склероз

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) представляет собой вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4). Он наиболее известен как причина возникновения железистой лихорадки, но исследования показывают, что инфекция EBV также связана с повышенным риском различных аутоиммунных состояний, включая ревматоидный артрит, дерматомиозит и рассеянный склероз.

Класс вируса и таксономия

ВЭБ – это вирус семейства герпесов, в частности, род лимфокриптовируса. EBV иначе известен как герпесвирус человека 4 (HHV-4).

EBV состоит из двухцепочечной ДНК и содержит около 85 генов. Он окружен нуклеокапсидом, состоящим из 162 капсомеров. Нуклеокапсид содержится во внешнем белковом покрытии, которое окружено вирусной оболочкой. Вирусная оболочка покрыта гликопротеинами, которые необходимы для того, чтобы вирус мог инфицировать клетки-хозяева.

Передача инфекции

Вирус EBV передется между людьми, когда вступают в контакт с инфицированной EBV слюной. Таким образом, вирус может передаваться при тесном контакте с инфицированными людьми, например, во время поцелуев или даже через напитки или зубные щетки. Затем EBV инфицирует клетки глотки, выстилающие поверхности горла, рта и носа. Инфекция обычно выявляется в детстве, но не может не передаваться до подросткового возраста, и в этом случае обычно вызывает железистую лихорадку.

Основной целью вируса является В-лимфоцит. Вирус распространяется по лимфатической системе, вызывая отек лимфатических узлов и лимфатических узлов. Он может достигнуть селезенки, которая становится воспаленной и опухшей. Это происходит примерно в половине случаев железистой лихорадки. Люди с подавленным иммунитетом, например, с ВИЧ-инфекцией или принимающие стероиды или химиотерапевтические агенты, имеют повышенный риск заражения EBV.

Связь с рассеянным склерозом

Рассеянный склероз – это аутоиммунное, воспалительное заболевание, при котором собственная иммунная система организма атакует миелиновую оболочку, которая образует защитное покрытие вокруг нервов головного и спинного мозга, а также способствует передаче нервных сигналов остальной части тела. Это вызывает широкий спектр проблем и нарушений баланса, движения и зрения, которые могут стать серьезными с течением времени.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вирусы герпеса могут играть роль в патологии демиелинизации, а исследования показали, что люди, у которых никогда не было ВЭБ, имеют меньший риск развития рассеянного склероза по сравнению с людьми, которые были инфицированы. К тому же, инфицированные EBV в подростковом возрасте имеют меньший риск развития рассеянного склероза, чем инфицированные в более раннем периоде.

В 2009 году итальянская команда исследователей представила свои выводы о том, что поражения головного мозга у людей с рассеянным склерозом содержат B-лимфоциты, инфицированные аномальным накоплением EBV. Исследователи также продемонстрировали, что В-лимфоциты в мозге нацелены на иммунный ответ, который направлен против них, что вызывает воспаление и, в свою очередь, разрушение тканей. Другое исследование, проводимое в настоящее время в университете Бирмингема в Великобритании, пытается установить, действительно ли иммунный ответ на EBV вызывает аутоиммунное разрушение миелина.

В другом исследовании изучалась активность вируса в мозге умерших пациентов с рассеянным склерозом. Почти во всех исследованных случаях (21 из 22) были обнаружены инфильтрирующие В-клетки ВЭБ и плазматические клетки в значительной части головного мозга. В некоторых случаях вторичного прогрессирующего рассеянного склероза было обнаружено, что В-клеточные фолликулы, образующиеся в мозговых оболочках мозга, являются участками, где сохраняется ВЭБ.

Хотя неясно, вызывают ли EBV-инфицированные B-клетки в центральной нервной системе развитие рассеянного склероза или это происходит в результате другого неизвестного процесса заболевания, многие исследователи полагают, что персистенция и реактивация EBV является важным фактором возникновения рассеянного склероза.

Хотите знать больше о медицине? Не забудьте поддержать наш канал в сервисе Яндекс.Дзен лайком и подпиской. Это мотивирует нас публиковать больше интересных материалов. Также вы сможете оперативно узнавать о новых публикациях.

Источник

Существенная роль вируса Эпштейна-Барра в патогенезе рассеянного склероза

Все больше доказательств того, что инфекция вирусом Эпштейна-Барра (EBV) играет роль в развитии рассеянного склероза (MS), хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания ЦНС. В этой статье предлагается четырехуровневая гипотеза, предлагающая (1) инфекция EBV необходима для развития РС; (2) EBV вызывает МС у генетически восприимчивых лиц путем инфицирования аутореактивных В-клеток, которые высевают ЦНС, где они продуцируют патогенные аутоантитела, и обеспечивают костимулирующие сигналы выживаемости для аутореактивных Т-клеток, которые иначе погибали бы в ЦНС апоптозом; (3) восприимчивость к развитию МС после инфицирования EBV зависит от генетически обусловленного количественного дефицита цитотоксических CD8 + Т-клеток, которые обычно удерживают инфекцию EBV под жестким контролем; и (4) солнечный свет и витамин D защищают от MS, увеличивая количество CD8 + T-клеток, доступных для борьбы с EBV-инфекцией. Гипотеза делает прогнозы, которые можно протестировать, включая профилактику и успешное лечение РС путем борьбы с инфекцией EBV.

Рассеянный склероз (MS) является распространенным хроническим воспалительным демиелинизирующим заболеванием ЦНС, что вызывает серьезную прогрессирующую инвалидность, особенно у молодых людей, и затрагивает более 2,5 миллионов человек во всем мире. Большое количество доказательств свидетельствует о том, что МС является аутоиммунным заболеванием (Sospedra and Martin 2005, Pender and Greer 2007), но основная причина РС и других хронических аутоиммунных заболеваний человека пока неизвестна. В настоящее время имеются существенные доказательства того, что инфекция вирусом Эпштейна-Барра (EBV) играет важную роль в развитии РС. В этой статье предлагается четырехуровневая гипотеза, предлагающая (1), что EBV играет существенную роль в развитии MS, (2) как заражение EBV вызывает MS, (3) почему EBV-инфекция вызывает у некоторых людей, но не у других, и ( 4) как солнечный свет защищает от MS (см. Вставку 2). Гипотеза представлена ​​после общего введения в EBV и обзора данных, свидетельствующих о ВЭБ в патогенезе РС.

Читайте также:  Кукуруза при рассеянном склерозе

EBV — это вездесущий герпесвирус человека, который обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и скрытно сохраняться в В-лимфоцитах на протяжении жизни инфицированного человека. Во время первичной инфекции EBV, передаваемый через слюну, заражает наивные В-клетки в миндалине посредством связывания вирусного поверхностного гликопротеина gp350 с целью комплементации рецептора 2 (CR2, также известного как CD21), который экспрессируется зрелыми В-клетками и фолликулярными дендритными клетками (Nemerow and другие 1987). EBV вытесняет зараженную B-клетку из состояния покоя, чтобы стать активированным B-взрывом, а затем использует нормальные пути дифференциации B-клеток, так что взрыв B может стать скрытой инфицированной B-ячейкой памяти (Thorley-Lawson and Gross 2004; 1). Для этого вирус развертывает серию различных программ транскрипции задержек (Thorley-Lawson and Gross 2004). При первоначальной инфекции наивных В-клеток EBV использует программу латентности III или «роста», в которой экспрессируются все вирусные латентные белки, а именно ядерные антигены Эпштейна-Барра (EBNA) 1, 2, 3A, 3B, 3C и LP и белки латентной мембраны (LMP) 1, 2A и 2B. Это активирует B-клетку, чтобы стать B-бластом, который затем входит в зародышевый центр в миндалине, где он снижает регуляцию экспрессии EBNA белков 2, 3A, 3B, 3C и LP. Продолжающаяся экспрессия EBNA1, LMP1 и LMP2 (латентная II или программа по умолчанию) позволяет инфицированной В-клетке прогрессировать через зародышевую центральную реакцию, чтобы стать ячейкой памяти В, которая выходит из зародышевого центра и циркулирует в крови. В-В-В-клетка памяти B не экспрессирует вирусные белки, кроме как при делении клеток, когда она экспрессирует только EBNA1 (латентность I), которая захватывает ДНК-полимеразу клетки-хозяина и обеспечивает передачу вирусного генома в дочерние клетки. Отсутствие экспрессии вирусного белка позволяет вирусу сохраняться в клетках В памяти, несмотря на здоровый иммунный ответ. Латентно инфицированные клетки В, возвращающиеся к миндалине, могут окончательно дифференцироваться в плазматические клетки, что инициирует литическую (репликативную) транскрипционную программу с образованием инфекционного вируса (Laichalk and Thorley-Lawson 2005). Полученные в результате свободные вирионы заражают эпителиальные клетки миндалин, где вирус реплицируется с высокой скоростью и непрерывно проливается в слюну для передачи новым хозяевам (Hadinoto и др., 2009). Новообразованный вирус также может заражать дополнительные наивные В-клетки в одном и том же хосте.

Нормальная последовательность событий при заражении миндалины вирусом Эпштейна-Барра (EBV). Во время первичной инфекции EBV, входящий в миндалину из слюны, заражает наивные В-клетки, вытесняя их из состояния покоя, чтобы стать активированными B-бластами, которые затем входят в зародышевые центры, где они интенсивно размножаются и дифференцируются в латентно инфицированные В-клетки памяти, которые затем выходят из миндалины и циркулирует в крови. В-инфицированные В-клетки памяти не выражают никаких вирусных белков, кроме случаев деления клеток, когда они экспрессируют ядерный антиген Эпштейна-Барра 1 (EBNA1). Латентно инфицированные В-клетки памяти, возвращающиеся в миндалину, могут дифференцироваться в плазматические клетки, что инициирует литическую фазу заражения продуцированием свободных вирусных частиц (вирионов). Вирионы заражают эпителиальные клетки миндалин, где вирус реплицируется с высокой скоростью и просачивается в слюну для передачи новым хозяевам. Новообразованный вирус также может заражать дополнительные наивные В-клетки в одном и том же хосте. Во время первичной инфекции этот цикл первоначально не контролируется иммунной системой. Тем не менее, зараженный хозяин вскоре устанавливает иммунный ответ против вируса. EBV-специфичные цитотоксические CD8 + Т-клетки убивают инфицированные В-клетки, экспрессирующие вирусные белки, и антитела против EBV нейтрализуют вирусную инфективность путем связывания с свободным вирусом. Красные линии с перпендикулярными полосками указывают на торможение. Эта модель основана на работе, опубликованной Тори-Лоусоном и его коллегами (Торли-Лоусон и Гросс 2004, Лайхалк и Торли-Лоусон 2005, Хадиното и другие 2009, Roughan and others 2010).

B-клеточный рецептор (BCR): рецептор клеточной поверхности В-клеток для специфического антигена. Его связывающий фрагмент состоит из молекулы трансмембранного иммуноглобулина (Ig) (антитела).

Рекомбинация класса-переключателя: процесс, с помощью которого продуцирование антитела В-клеток изменяется от IgM-класса антитела, которое каждая В-клетка экспрессирует первоначально, к IgG, IgA или IgE-классу антитела. Это происходит в зародышевых центрах и опосредуется рекомбинацией генов Ig (C) константной области, которые определяют класс антитела и, следовательно, его эффекторную функцию. Поскольку вариабельные области Ig-генов не изменяются, коммутация классов не влияет на антигенную специфичность.

Жерминальный центр: участок в пределах лимфоидного фолликула, где В-клетки, заправленные их специфическим антигеном, подвергаются интенсивной пролиферации, соматической гипермутации их Ig-генов и рекомбинации класса-переключателя. Клоны-мутанты с высоким сродством к антигену положительно выбраны (созревание аффинности) и дифференцируются в долгоживущие клетки, секретирующие антитела, и клетки В-памяти, которые поддерживают серологический иммунитет после инфекции, тогда как В-клетки с низким сродством к антигену умирают апоптозом. Полный процесс известен как реакция зародышевого центра.

HLA (Человеческий лейкоцитарный антиген): основной комплекс гистосовместимости человека, кластер генов, кодирующих набор мембранных гликопротеинов, которые представляют собой антигенные пептиды для Т-клеток. Молекулы I класса HLA представляют собой пептиды, образующиеся в цитозоле, к CD8 + T-клеткам, а молекулы HLA класса II представляют собой пептиды, деградированные во внутриклеточных везикулах, к CD4 + Т-клеткам.

Латентная инфекция: стадия вирусной инфекции, при которой вирус не реплицируется внутри инфицированной клетки-хозяина.

Лимфобластоидная клеточная линия (LCL): линия В-клеток, трансформированных in vitro инфекцией вирусом Эпштейна-Барра (EBV) и способная к неопределенному росту через эффект EBV-кодированных белков.

Лимфоидный фолликул: локализованный набор В-клеток в вторичной (периферической) лимфоидной ткани (лимфатические узлы, селезенка и слизистая оболочка лимфоидной ткани, такие как миндалины).

Литическая инфекция: стадия вирусной инфекции, в которой вирус реплицируется внутри инфицированной клетки-хозяина, что приводит к разрушению (лизису) клетки и высвобождению полных вирусных частиц (вирионов), которые могут инфицировать другие клетки.

Наивная В-клетка: В-клетка, которая не подвергалась воздействию своего специфического антигена.

Серопозитивность: наличие антител в сыворотке, указывающих на предварительное воздействие определенного организма или антигена.

Соматическая гипермутация: процесс зародышевого центра введения точечных мутаций в перегруппированные V (переменные) области генов Ig с очень высокой скоростью, что приводит к появлению мутантных BCR на поверхности B-клеток, некоторые из которых связывают антиген лучше, чем исходные BCRs, что приводит к увеличению сродства к антигену. В-клетки, экспрессирующие рецепторы с высоким сродством, предпочтительно выбирают для созревания в клетки, секретирующие антитела. Эти мутации влияют только на соматические клетки и не наследуются посредством передачи зародышевой линии.

Инфекция вирусом Эпштейна-Барра (EBV) необходима для развития рассеянного склероза (РС).

EBV вызывает MS у генетически восприимчивых лиц путем заражения аутореактивных В-клеток, которые высевают ЦНС, где они продуцируют патогенные аутоантитела и обеспечивают костимулирующие сигналы выживаемости для аутореактивных Т-клеток, которые в противном случае погибали бы в ЦНС апоптозом.

Восприимчивость к развитию МС после ВЭБ-инфекции зависит от генетически обусловленного количественного дефицита цитотоксических CD8 + Т-клеток, которые обычно удерживают инфекцию EBV под жестким контролем.

Солнечный свет и витамин D защищают от MS, увеличивая количество CD8 + T-клеток, доступных для борьбы с EBV-инфекцией.

В латентно инфицированных В-клетках памяти отображаются молекулярные отличительные черты классических антиген-выбранных B-клеток памяти, а именно, соматическая гипермутация и рекомбинация класса-переключателя их генов иммуноглобулина (Ig) (Souza и др., 2005). При нормальной дифференцировке В-клеток наивные В-клетки активируются антигеном через рецептор В-клеток (BCR) и помощью Т-клеток через рецептор CD40, так что они размножаются и прогрессируют через реакцию зародышевого центра. Примечательно, что LMP2A и LMP1, которые экспрессируются EBV во время латентности II и латентности III, имитируют антиген-активированный BCR и активированный CD40-рецептор соответственно. LMP2A in vitro может имитировать и заменять конститутивную сигнализацию BCR и тем самым поддерживать активированное пролиферативное состояние в В-клетках, что делает его устойчивым к апоптозу (Mancao and Hammerschmidt 2007). У трансгенных мышей LMP1 может действовать как конститутивно активный CD40-рецептор, который полностью заменяет сигнализацию CD40 в B-клетках, приводя к нормальному развитию В-клеток, активации и иммунным ответам, включая рекомбинацию класса-переключателя, образование зародышевого центра и соматическую гипермутацию ( Растелли и другие 2008). Первоначально предполагалось, что в человеческой миндалине LMP2A и LMP1 приводят в действие инфицированные В-клетки через зародышевую центральную реакцию независимо от антигена и помощи Т-клеток (Thorley-Lawson and Gross 2004), но недавние данные свидетельствуют о том, что они работают синергически с сигналами BCR и CD40, соответственно (Roughan and Thorley-Lawson 2009). Другое различие между in vitro и in vivo поведением EBV-инфицированных В-клеток заключается в том, что когда ВЭБ инфицирует В-клетки in vitro, он активирует их, чтобы они становились лимфобластами, которые размножаются неограниченно, чтобы образовать клеточную лимфобластоидную клетку В (LCL), тогда как в vivo, кажется, что недавно инфицированные лимфобласты в миндалинах здоровых носителей EBV испытывают очень ограниченную пролиферацию до входа в зародышевый центр, где они широко размножаются и дифференцируются в B-клетки памяти (Roughan and others 2010). Непрерывная пролиферация B-лимфобластов в LCL in vitro может быть следствием отсутствия у них доступа к среде зародышевого центра для снижения регуляции экспрессии EBNA белков 2, 3A, 3B, 3C и LP (Roughan and others 2010).

ЭБВ-инфекцию обычно поддерживают под контролем EBV-специфических иммунных реакций, особенно цитотоксическими CD8 + Т-клетками, которые устраняют пролиферативные и литически инфицированные В-клетки (Hislop и др., 2007, рис.1). В развивающемся мире большинство детей заражаются в течение первых трех лет жизни, а сероположительность EBV достигает 100% в течение первого десятилетия (Rickinson and Kieff 2001). Эти ранние первичные инфекции почти всегда бессимптомны. Напротив, в развитом мире до половины детей по-прежнему представляют собой серонегатив EBV в конце первого десятилетия и впоследствии заражаются интимным устным контактом в подростковом возрасте или в подростковом возрасте (Rickinson and Kieff 2001). До 50% этих отсроченных первичных инфекций являются симптоматическими и проявляются после инкубационного периода в четыре-семь недель как острый инфекционный мононуклеоз (железистая лихорадка), болезнь, характеризующаяся лихорадкой, недомоганием, фарингитом и лимфаденопатией (Vetsika and Callan, 2004) , В течение инкубационного периода цикл инфекции, активация В-клеток, реакция зародышевого центра, литическая репликация и реинфекция первоначально не контролируются цитотоксическими CD8 + Т-клетками из-за задержки в установлении адаптивного иммунного ответа. В результате количество латентно инфицированных В-клеток памяти во время инфекционного мононуклеоза может вырасти до половины и, возможно, даже выше периферической памяти В-клеточного отделения (Hochberg и др., 2004). В конце концов, инфекция вызывает значительное расширение активированных EBV-специфических CD8 + Т-клеток, которые быстро контролируют инфекцию, убивая большую долю EB-инфицированных В-клеток (Vetsika and Callan, 2004). При быстром снижении вирусной нагрузки EBV число EBV-специфических CD8 + T-клеток также быстро снижается до уровней, обнаруженных у устойчиво инфицированных здоровых носителей вируса (Hoshino and others 1999; Hadinoto и др., 2008). Было высказано предположение о том, что разница между бессимптомной первичной инфекцией EBV и инфекционным мононуклеозом является более высоким числом ВБ-инфицированных В-клеток в последнем, причем симптомы связаны с массивным разрушением инфицированных вирусом В-клеток цитотоксическими CD8 + Т-клетками ( Хадиното и другие 2008). Почему более высокая доля В-клеток должна быть инфицирована, когда первичная инфекция задерживается за пределами детства до юности или позже, неясно. Возможные объяснения включают более высокую дозу вирусного инокулята, полученную при интимном оральном контакте, и уменьшенную способность к быстрому эффективному реагированию CD8 + Т-клеток у подростков / взрослых по сравнению с маленькими детьми. Важность CD8 + T-клеток в контроле первичной инфекции EBV подтверждается развитием потенциально фатального B-клеточного лимфопролиферативного заболевания у иммуносупрессированных реципиентов трансплантата с низким количеством EBV-специфичных Т-клеток и высокой вирусной нагрузки (Smets and others 2002).

Первые свидетельства о роли ВЭБ в патогенезе МС появились в 1979 году, когда Фрейзер и другие (1979) сообщили, что лимфоциты периферической крови у пациентов с клинически активной МС имеют повышенную тенденцию к спонтанной трансформации В-лимфоцитов, индуцированной EBV in vitro. В следующем году Sumaya и другие (1980) сообщили о более высокой частоте серопозитивности EBV и более высоких титров антител против EBV в сыворотке крови у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой. Последующие исследования показали, что пациенты с МС почти повсеместно сероположительны для ВЭБ, но не для других вирусов (Bray and others 1983, Wandinger, others 2000). В метаанализе 13 исследований по контролю за ситуацией, сравнивающих серологию EBV у пациентов с МС и контрольных пациентов, 99,5% пациентов с РС были серопозитивными по EBV по сравнению с 94,0% контролей, причем серонегативность EBV имела отношение шансов ORMH MS 0,06 (точные 95% доверительный интервал [CI], 0,03, 0,13, P 99%) случаях РС, но все инфекционные агенты могут индуцировать кросс-реактивность с антигенами ЦНС (Pender 2003). Эта гипотеза также не требует или не объясняет присутствие EBV-инфицированных В-клеток в головном мозге (Serafini и др., 2007), поскольку перекрестная реактивность инициируется воздействием Т-клеток на EBV в лимфоидной ткани вне ЦНС. Перекрестная реактивность CD4 + Т-клеток между антигенами EBV и CNS может способствовать процессу заболевания в MS, но вряд ли будет представлять основную роль EBV в возникновении MS (Pender 2003).

Читайте также:  Таблетки от склероза список

Гипотеза об отсутствии побочных эффектов EBV предполагает, что иммунная атака на ЦНС в МС в первую очередь направлена ​​против EBV и что это приводит к повреждению наблюдателя ЦНС (Serafini и др., 2007). В этом случае МС не будет аутоиммунным заболеванием, хотя вторичные аутоиммунные реакции могут развиваться в результате сенсибилизации антигенов ЦНС, высвобождаемых после повреждения вируса, вызванного вирусом. Таким образом, эта гипотеза не объясняет доказательств первичной роли аутоиммунитета в развитии МС (Sospedra and Martin 2005, Pender and Greer 2007). Он также ставит под вопрос, почему иммунный ответ, направленный против EBV, достаточный для того, чтобы вызвать повреждение наблюдаемого ЦНС, не устраняет EBV-инфицированные В-клетки из ЦНС. Ущерб, понесенный EBV, может повлиять на процесс заболевания в РС, но вряд ли он станет основной ролью ВЭБ в возникновении MS (Pender 2003).

В гипотезе αB-кристаллина или «ошибочной самости» предлагается, чтобы воздействие инфекционных агентов вызывало экспрессию αB-кристаллина, небольшого белка теплового шока в лимфоидных клетках и что иммунная система, принимающая сам αB-кристаллин для микробного антигена, генерирует CD4 + Т-клеточный ответ, который атакует αB-кристаллин, полученный из олигодендроцитов, с результирующей воспалительной демиелинизацией (Van Noort и др. 2000). Сообщается, что αB-кристаллин является иммунодоминантным антигеном миелина ЦНС из MS пациентов, который экспрессируется в олигодендроцитах и ​​миелине при ранних поражениях MS, но не в нормальном белом веществе (Van Noort и др., 2000). Ключевым требованием гипотезы является то, что заражение ЦНС микробиальным агентом, не обязательно таким же, как индуцирование αB-кристаллина в лимфоидных клетках, регулирует экспрессию αB-кристаллина в олигодендроцитах и ​​обеспечивает другие «опасные» сигналы в ЦНС, позволяя воспалению развиваться. Хотя гипотеза не является специфической для EBV, EBV является кандидатом, потому что он индуцирует экспрессию αB-кристаллина в B-клетках, которые представляют белок к CD4 + T-клеткам с ограничением HLA-DR (Van Sechel and others 1999). Эта гипотеза сама по себе не может объяснить начальное развитие и последующую стойкость воспаления в ЦНС, но может объяснить, как CD4 + Т-клетки мишень олигодендроциты и миелин после воспаления были начаты в ЦНС.

Возбужденная EBV аутореактивная В-клеточная гипотеза аутоиммунитета, опубликованная в 2003 году, предлагает, чтобы у генетически восприимчивых индивидуумов АВВ-инфицированные аутореактивные В-клетки высевали целевой орган, где они продуцировали патогенные аутоантитела, и обеспечивали костимулирующие сигналы выживаемости для аутореактивных Т-клеток, которые иначе в органе-мишени активированным апоптозом (Pender 2003). Вероятность инфицирования EBV наивными аутореактивными В-клетками невелика, поскольку по меньшей мере 20% наивных В-клеток человека являются аутореактивными (Wardemann и др., 2003). Гипотеза делает несколько предсказаний, некоторые из которых были проверены в случае MS, а именно наличие EBV-инфицированных В-клеток в ЦНС (Serafini и др. 2007), хотя это не было подтверждено Уиллисом и другими (2009) ; благоприятный ответ на истощение В-клеток ритуксимабом (Hauser и др., 2008); и снижение иммунитета CD8 + Т-клеток к ВБ-инфицированным В-клеткам (Pender and others 2009). Это также объясняет, почему облучение ЦНС не позволяет искоренить продукцию олигоклонального IgG (Tourtellotte и др. 1980), поскольку белок EBV BHRF1, гомолог антиапоптотического белка bcl2 и продуцируемый как латентно, так и литически инфицированными клетками (Kelly and others 2009) , ингибирует радиационно-индуцированный апоптоз В-клеток (McCarthy и др., 1996).

Основываясь на гипотезе EBV-инфицированных аутореактивных В-клеток, предлагается следующий сценарий, чтобы привести к разработке MS (Pender 2003; Pender and Greer 2007; Рис.3). EBV-инфекция у индивидуумов, генетически восприимчивых к аутоиммунитету, приводит к высокочастотной B-клетке памяти с EBV-вирусом, включая аутореактивные В-клетки, которые высевают ЦНС и продуцируют олигоклональный IgG в CSF. У лиц с классами HLA класса II (такими как DRB1 * 1501), которые предрасполагают к РС, общие системные инфекции приводят к активации CD4 + Т-клеток, которые перекрестно реагируют с антигенами ЦНС и трафиком в ЦНС, где они активируются с помощью EBV-инфицированных В-клеток, представляющих антигена ЦНС. Эти ВБ-инфицированные В-клетки обеспечивают костимуляторные сигналы выживаемости к Т-клеткам и тем самым ингибируют индуцированный активацией Т-клеточный апоптоз, который обычно возникает, когда аутореактивные Т-клетки входят в ЦНС (Таби и др., 1994, Пендер 1998). Автореактивные Т-клетки организуют иммунную атаку на ЦНС путем рекрутирования макрофагов и В-клеток. Антигены ЦНС, выделяемые этой атакой, приводят к распространению иммунного ответа на другие антигены ЦНС. Повторные атаки Т-клеток на ЦНС, поддерживаемые локальными ВБ-инфицированными В-клетками, приводят к развитию фолликулов менингиальных В-клеток с зародышевыми центрами, которые генерируют ЦНС-реактивные В-клетки, продуцирующие аутоантитела, которые вызывают демиелинизацию и повреждение нейронов в основной коре головного мозга и мозжечка ,

Предложена роль инфекции вируса Эпштейна-Барра (EBV) в развитии рассеянного склероза (MS). Во время первичной инфекции ВЭБ инфицирует аутореактивные наивные В-клетки в миндалине, заставляя их проникать в зародышевые центры, где они интенсивно размножаются и дифференцируются в латентно инфицированные аутореактивные клетки В-клетки памяти (шаг 1), которые затем выходят из миндалин и циркулируют в крови (шаг 2). Число EBV-инфицированных В-клеток обычно контролируется EBV-специфическими цитотоксическими CD8 + Т-клетками, которые убивают инфицированные В-клетки, но не, если есть дефект в этом защитном механизме. Выживающие EBV-инфицированные аутореактивные клетки памяти Входят в ЦНС, где они поселяются и производят олигоклональный IgG и патогенные аутоантитела, которые атакуют миелин и другие компоненты ЦНС (шаг 3). Автореактивные Т-клетки, которые были активированы в периферических лимфоидных органах перекрестно реагирующими инфекционными антигенами, циркулируют в крови и входят в ЦНС, где они реактивируются АВВ-инфицированными аутореактивными В-клетками, представляющими пептиды ЦНС (Cp), связанные с основным комплексом гистосовместимости (MHC ) (этап 4). Эти ВБ-инфицированные В-клетки обеспечивают костимуляторные сигналы выживаемости (В7) рецептору CD28 на аутореактивных Т-клетках и тем самым ингибируют индуцированный активацией Т-клеточный апоптоз, который обычно возникает, когда аутореактивные Т-клетки входят в ЦНС и взаимодействуют с непрофессиональными антигенпредставляющими клетками такие как астроциты и микроглия, которые не экспрессируют костимулирующие молекулы B7 (Tabi and others 1994, Pender 1998) (шаг 6). После того, как аутореактивные Т-клетки были реактивированы АВВ-инфицированными аутореактивными В-клетками, они продуцируют цитокины, такие как интерлейкин 2 (IL2), интерферон γ (IFNγ) и фактор некроза опухолей β (TNFβ), и организуют аутоиммунную атаку на ЦНС с результирующими олигодендроцитов и миелина (этап 5). TCR, рецептор Т-клеток.

Хотя практически все пациенты с РС инфицированы EBV, только у немногих людей, инфицированных EBV, развивается МС. Почему это так? Автореактивная ВЭБ-гипотеза аутоиммунности (Pender 2003), представленная EBV, предполагает, что после инфекции EBV тип II класса HLA будет определять орган, в котором развивается аутоиммунное заболевание, путем определения того, какие самоантигены перекрестно реагируют с Т-клетками CD4 +, активированными инфекционными агентами , Таким образом, для развития МС после заражения EBV чувствительность к MS HLA класса II аллелей, таких как DRB1 * 1501, необходимы для того, чтобы инфекционные агенты активировали CD4 + Т-клетки, которые перекрестно реагируют с антигенами ЦНС и входят в ЦНС, где они взаимодействуют с EBV-инфицированным B и вызвать атаку. Тем не менее, также должен быть еще один фактор, придающий восприимчивость к МС после ВЭБ-инфекции, поскольку все еще остается лишь меньшинство людей, несущих HLA-DRB1 * 1501, у которых развивается МС после ВЭБ-инфекции. Возможные кандидаты на этот дополнительный фактор включают (1) вариацию деформации EBV, (2) аномалию В-клеток, увеличивающую поглощение EBV или повышение пролиферативной способности инфицированных клеток, (3) устойчивость инфицированных В-клеток к убийству цитотоксическими CD8 + Т-клетками , (4) ухудшение цитотоксической функции CD8 + T-клеток и (5) количественный дефицит CD8 + Т-клеток, что является гипотезой, предложенной в этой статье.

Изменение напряжения EBV может влиять на восприимчивость к MS двумя способами. Во-первых, различные штаммы EBV могут различаться по своей собственной биологической активности, вызывая изменения в инфекционности, активацию B-клеток или литический потенциал, которые могут влиять на гомеостаз B-клеток и развитие аутоиммунитета. Во-вторых, варианты EBV-штаммов могут вызывать варианты антител и Т-клеточных иммунных ответов, что приводит к меньшему защитному иммунитету или более патогенному иммунитету посредством перекрестной реактивности с антигенами ЦНС. Недавнее исследование показало, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в гене EBNA1 и один в гене BRRF2 происходили на незначительно разных частотах в штаммах EBV, инфицирующих MS пациентов и контрольных (Brennan and others 2010). Это говорит о том, что вариация деформации EBV может влиять на восприимчивость к MS у некоторых пациентов, но вряд ли будет доминирующим фактором, влияющим на восприимчивость у большинства пациентов.

Восприимчивость к РС после инфекции EBV также может быть связана с нарушением В-клеток, увеличивающим поглощение EBV или повышающим пролиферативную способность инфицированных клеток. В настоящее время нет никаких доказательств таких аномалий; однако эта область получила мало внимания, за исключением одного исследования, которое не обнаружило различий между пациентами MS и контролем в частотах SNP в гене для CR2, первичного рецептора EBV на В-клетках (Simon и др., 2007).

Сопротивление В-клеток, инфицированных EBV, к убийству цитотоксическими CD8 + Т-клетками вряд ли будет лежать в основе восприимчивости к РС, поскольку EBL-инфицированный LCL у пациентов с РС пациентов может быть убит обычным образом с помощью HLA-специфичных цитотоксических CD8 + T-клеточных клонов, Пендер и др. 2009). Нарушение цитотоксической функции CD8 + T-клеток также маловероятно, потому что пациенты MS могут генерировать EBV-специфические цитотоксические линии CD8 + T-клеток in vitro, что может убить их собственный EBL-инфицированный LCL (Pender and others 2009).

Количественный дефицит CD8 + Т-клеток является наиболее вероятным фактором, лежащим в основе восприимчивости к развитию МС после ВЭБ-инфекции. Пациенты с МС уменьшали реактивность CD8 + Т-клеток к В-В-инфицированным В-клеткам, что оценивалось по частоте РВМС, продуцирующей интерферон-г в ответ на аутологичный ЛКЛ в анализах с иммуноферментным иммунотропом (ELISPOT) (Pender and others 2009). В отличие от использования синтетических EBV-пептидов в качестве целевых антигенов (Jilek и др. 2008), этот подход обеспечивает прямую оценку совокупного ответа Т-клеток на EB-инфицированные В-клетки у каждого субъекта, поскольку он использует механизмы естественного антиген-обработки каждого человека для представления вирусных антигенов при нормальных физиологических концентрациях на поверхности их EBV-инфицированных В-клеток и представляет собой полный ответ Т-клеток на все антигены EBV, представленные всеми молекулами HLA на LCL у каждого субъекта. LCL экспрессируют не только латентные белки EBV, но и литические белки (Pudney and others 2005, Tynan и др., 2005), поскольку доля клеток в LCL находится в литической фазе инфекции. Используя пул пептидов EBV класса I с ограничением EBV в анализах ELISPOT, Jilek и другие (2008) обнаружили повышенный EBV-специфический ответ CD8 + Т-клеток у пациентов с клинически изолированными синдромами, но нормальный ответ в установленной МС. Эти результаты трудно интерпретировать, поскольку вполне вероятно, что у любого данного субъекта только меньшинство пептидов было ограничено аллелями класса HLA I, переносимыми субъектом. Таким образом, ответ Т-клеток на пул пептидов мог быть составлен в основном из ответов, которые не имеют актуальности in vivo. Следует отметить, что средняя частота Т-клеток, реагирующих на пул пептидов у здоровых субъектов в этом исследовании (Jilek и др., 2008), составляла всего 5% от средней частоты LCL-специфичных Т-клеток в исследовании, анализирующем общую Т-клетку ответ на EBV-инфицированные В-клетки (Pender and others 2009). Используя аналогичный анализ, проведенный Jilek и другими (2008), Lünemann и другие (2010) не обнаружили существенной разницы в реакции CD8 + Т-клеток с объединенными пептидами EBV между пациентами с клинически изолированными синдромами и здоровым контролем.

Обнаружение пониженной реактивности CD8 + Т-клеток к EBV-инфицированным В-клеткам у пациентов с МС (Pender и др., 2009) согласуется с более ранними сообщениями о том, что пациенты с РС уменьшают Т-клеточный контроль Ig-секретирующих В-клеток после инфицирования in vitro EBV ( Craig and others 1988), и что лимфоциты периферической крови у пациентов с МС имеют повышенную тенденцию к спонтанной трансформации В-клеток in vitro in vitro (Fraser and others 1979). Ключевой вопрос заключается в том, является ли снижение частоты LCL-специфических CD8 + Т-клеток в крови причиной или эффектом накопления EBV-инфицированных В-клеток в ЦНС (Serafini и др., 2007) или их комбинации. Некоторое снижение может быть связано с секвестрацией EBV-специфических CD8 + Т-клеток в ЦНС, поскольку CD8 + Т-клетки присутствуют в ЦНС пропорционально числу EB-инфицированных В-клеток (Serafini и др., 2007). Если бы уменьшенная частота LCL-специфических CD8 + T-клеток в крови должна была быть отнесена исключительно к секвестрации внутри ЦНС, это поставило бы под вопрос, почему EBV-инфицированные В-клетки накапливаются в ЦНС в первую очередь и не исключаются EBV специфических CD8 + Т-клеток, учитывая, что EB-инфицированные В-клетки пациентов с РС могут быть убиты их собственными EBV-специфическими CD8 + Т-клетками in vitro (Pender and others 2009). Наиболее вероятный сценарий заключается в том, что дефицит EBV-специфических CD8 + T-клеток позволяет накапливать EB-инфицированные В-клетки в ЦНС в МС и что затем возникает порочный круг, вследствие чего по-прежнему дефицитный CD8 + Т-клеточный ответ дополнительно скомпрометирован Т-клеткой истощения в результате постоянной высокой нагрузки EBV в ЦНС. Интересно, что более низкие LCL-специфичные частоты Т-клеток были связаны с более ранним возрастом начала РС, что указывает на то, что чем более серьезный дефицит EBV-специфических CD8 + Т-клеток, тем скорее МС будет развиваться после первичной инфекции EBV (Pender и др., 2009).

Читайте также:  Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей лечение консультации

Если количественный дефицит EBV-специфических CD8 + T-клеток отвечает за накопление EBV-инфицированных В-клеток в ЦНС, что вызывает этот дефицит? С 1980 года было признано, что пациенты с РС уменьшают долю и количество CD8 + Т-клеток и увеличивают отношение Т-клеток CD4 / CD8 в периферической крови (Reinherz and others 1980, Bach and others 1980, Antel and others 1984, Thompson и др. 1986, Trotter и др. 1989, Kreuzfelder и др. 1992, Michałowska-Wender и Wender 2006). Первоначально это было истолковано как уменьшение Т-клеток супрессора, приводящее к растормаживанию аутоиммунных ответов (Reinherz and others 1980), но позже было связано с секвестрацией CD8 + T-клеток в ЦНС (Kreuzfelder и др. 1992), поскольку CD8 + T-клетки преобладают в Т-клетке инфильтрат в мозге МС (Booss and others 1983; Hauser and others, 1986). Однако, если CD8 + Т-клетки накапливаются в ЦНС из-за наличия там EBV, количество CD8 + Т-клеток в крови должно увеличиваться, а не уменьшаться, потому что обычно реакция CD8 + Т-клеток увеличивается с нагрузкой EBV (Hoshino and others 1999 , Yajima и другие 2008, Strowig и другие 2009). Альтернативное объяснение и предлагаемое здесь предложение состоит в том, что генетический дефицит CD8 + T-клеток приводит к уменьшению ответа CD8 + Т-клеток на EBV, что позволяет EBV-инфицированным В-клеткам накапливаться в ЦНС. Соотношение Т-клеток CD4 / CD8 у людей генетически контролируется (Amadori и др. 1995), причем по меньшей мере некоторые из ответственных генов находятся в комплексе HLA (Ferreira и др., 2010). Генетический дефицит CD8 + T-клеток будет оказывать свое действие со времени первичной инфекции EBV в миндалинах за счет продления выживаемости и пролиферации инфицированных В-лимфобластов и клеток зародышевого центра и выживания плазматических клеток, реплицирующих вирус. Это облегчило бы развитие инфекционного мононуклеоза и увеличило вероятность клонирования экспансии EBV-инфицированных аутореактивных В-клеток. У индивидуумов с фоном II класса HLA, способствующих РС, продолжающийся дефицит CD8 + Т-клеток позволил бы накопить EB-инфицированные аутореактивные В-клетки в ЦНС и, в конечном счете, рекрутировать аутореактивные CD4 + Т-клетки и аутоиммунную атаку, как описано выше (фиг.4 ). У лиц со статусом II класса HLA, способствующим другим аутоиммунным заболеваниям, EB-инфицированные аутореактивные В-клетки накапливались в соответствующем целевом органе и активировали бы аутореактивные Т-клетки там с результирующей аутоиммунной атакой (фиг.4). В МС сам аутоиммунный процесс может способствовать выживанию и пролиферации EB-инфицированных аутореактивных В-клеток в ЦНС путем высвобождения антигенов ЦНС и предоставления помощи СD4 + Т-клеток, что будет дополнять сигнальную сигнализацию BCR и CD40, уже предоставленную LMP2A и LMP1, соответственно (Pender 2009b). Это может привести к порочному кругу, в котором АВВ-инфицированные аутореактивные В-клетки способствуют аутоиммунитету, что, в свою очередь, способствует инфицированию EBV в ЦНС. Поскольку количество CD8 + Т-клеток обычно снижается с возрастом (Amadori и др., 1995, Hall и др., 2000), первичный дефицит Т-клеток CD8 + будет усугубляться по мере того, как возраст каждого пациента (рис.5). Это может лежать в основе возрастного накопления инвалидности в MS (Confavreux and Vukusic 2006). На более поздних стадиях РС продолжительная высокая загрузка EBV может привести к истощению Т-клеток, что также усугубляет первичный дефицит Т-клеток CD8 +.

Предлагаемая последовательность событий, ведущих к развитию рассеянного склероза (MS) и других аутоиммунных заболеваний человека, например, аутоиммунная болезнь щитовидной железы. У лиц с генетическим дефицитом CD8 + T-клеток (переносимых «аутоиммунными генами») и с генами класса II HLA, предрасполагающими к MS (например, HLA-DR15), поздняя инфекция вируса Эпштейна-Барра (EBV) приводит к инфицированию аутореактивных В-клетки, которые накапливаются в ЦНС, где они реактивируют аутореактивные Т-клетки, которые организуют аутоиммунную атаку на ЦНС, приводящую к развитию MS (верхняя панель). У лиц с генетическим дефицитом CD8 + Т-клеток и генов HLA класса II, предрасполагающих к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы (например, HLA-DR3), поздняя инфекция EBV приводит к инфицированию аутореактивных В-клеток, которые накапливаются в щитовидной железе, где они реактивировать аутореактивные Т-клетки, которые организуют аутоиммунную атаку на щитовидную железу, что приводит к развитию аутоиммунной болезни щитовидной железы (нижняя панель).

Предлагаемый генетический дефицит CD8 + Т-клеток, лежащих в основе развития рассеянного склероза (MS). Верхняя зеленая панель на графике представляет собой здоровье, среднюю оранжевую панель — развитие рецидивирующей MS, а нижняя красная панель — развитие прогрессирующей MS. У здоровых людей (Здравоохранение) количество CD8 + Т-клеток снижается с возрастом, но все еще остается достаточным для борьбы с инфекцией вируса Эпштейна-Барра (EBV). У индивидуумов с умеренным генетическим дефицитом CD8 + Т-клеток дефицит CD8 + Т-клеток усугубляется увеличением возраста, что в конечном итоге приводит к недостаточности CD8 + Т-клеток для контроля EBV-инфекции. У лиц, несущих гены класса II HLA, предрасполагающие к МС, это приводит к накоплению EB-инфицированных В-клеток в ЦНС и развитию рецидивирующей МС, которая в конечном счете эволюционирует в прогрессирующую МС, поскольку количество лимфоцитов CD8 + далее снижается с возрастом и как затем возрастает загрузка EBV в ЦНС. У лиц с тяжелым генетическим дефицитом CD8 + Т-клеток MS развивается в более молодом возрасте и прогрессирует быстрее. Более низкая экспозиция солнечного света в более высоких широтах усугубляет генетический дефицит CD8 + Т-клеток и увеличивает частоту и прогрессирование РС.

Уже давно признано, что распространенность МС увеличивается с увеличением широты (Ulett 1948). Поскольку воздействие солнечного света уменьшается с увеличением широты, было предложено, чтобы солнечный свет защищал от развития MS (Acheson и др. 1960). Впоследствии, учитывая, что ультрафиолетовый компонент солнечного света необходим для синтеза витамина D на коже, Голдберг (1974) предложил, чтобы витамин D защищал от MS. Поддержка этого исходит из перспективных эпидемиологических исследований, показывающих, что более высокое потребление витамина D (Munger and others 2004) и более высокие уровни 25-гидроксивитамина D (Munger и др., 2006) в сыворотке связаны с уменьшением риска развития МС. Поскольку витамин D предотвращает индукцию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) у мышей (Lemire and Archer 1991), наиболее предпочтительной гипотезой является то, что витамин D защищает от MS путем подавления аутореактивных Т-клеточных реакций. Однако это маловероятно, потому что уровни 1,25-дигидроксивитамина D, необходимые для подавления EAE, значительно выше, чем при естественном воздействии солнечного света (Becklund and others 2010). В последнее время было предложено, чтобы витамин D защищал от MS путем модуляции иммунного ответа на EBV либо путем ингибирования активации аутореактивных Т-клеток (Holmøy 2008), либо путем усиления защитного врожденного иммунитета, опосредованного кателицидином (грант 2008).

Другой возможный механизм, связанный с EBV, благодаря которому солнечный свет / витамин D защищает от MS, и предложенный здесь, представляет собой увеличение количества CD8 + T-клеток, доступных для контроля EBV-инфекции (см. Рис. 5). Воздействие естественного солнечного света или лечение в солярии увеличивает долю CD8 + Т-клеток и снижает отношение Т-клеток CD4 / CD8 в периферической крови (Hersey и др. 1983a; Hersey и др., 1983b, Falkenbach and Sedlmeyer 1997). Точно так же, как солнечный свет увеличивает количество CD8 + Т-клеток, неясно, но эффект, вероятно, опосредуется, по крайней мере частично, витамином D, потому что (1) среди клеток иммунной системы активированные CD8 + Т-клетки экспрессируют самые высокие концентрации рецептора витамина D (Veldman and others 2000); (2) витамин D увеличивает митоген-индуцированную пролиферацию CD8 + T-клеток и снижает отношение CD4 / CD8 в бычьем PBMC in vitro (Nonnecke и др., 1993); (3) введение витамина D увеличивает количество лимфоцитов CD8 + (Жофкова и Канчева, 1997); и (4) дефицит витамина D связан с уменьшением доли CD8 + Т-клеток и увеличенным отношением CD4 / CD8 (Чакмак и др., 1999). Таким образом, предполагается, что увеличение заболеваемости РС с увеличением широты связано с усугублением генетического дефицита Т-клеток CD8 +, что приводит к более слабому контролю инфекции EBV. Более высокая частота поздней первичной EBV-инфекции на более высокой широте может также способствовать широтному градиенту (Haahr and Höllsberg, 2006).

Если инфекция EBV имеет важное значение для развития MS, следует предотвратить и вылечить MS, контролируя инфекцию EBV (Pender 2009a).

Вакцинация здоровых EBV-серонегативных молодых людей с рекомбинантным gp350 эффективна в предотвращении развития инфекционного мононуклеоза, вызванного EBV-инфекцией, хотя она не предотвращает бессимптомную EBV-инфекцию (Sokal and others 2007). У вакцинированных субъектов наблюдалась сероконверсия антител против gp350, которые сохранялись> 18 месяцев и, вероятно, отвечали за защитный эффект, поскольку антитело против gp350 нейтрализует инфекционную активность EBV (Haque and others 2006). Учитывая, что инфекционный мононуклеоз увеличивает риск развития РС (Thacker and others 2006), вакцинация gp350 может снизить заболеваемость РС за счет снижения частоты инфекционного мононуклеоза. Уменьшая инфекционность EBV, он может помешать MS также у людей, у которых не было бы развития инфекционного мононуклеоза после инфицирования EBV.

Существует три способа лечения МС путем борьбы с EBV-инфекцией: (1) истощение В-клеток моноклональными антителами, (2) повышение иммунитета к ВЭБ и (3) противовирусные препараты. Истощение B-клеток с ритуксимабом уменьшает воспалительные поражения головного мозга и клинические рецидивы у пациентов с рецидивирующей ремиссией MS (Hauser and others 2008), но имеет недостаток в устранении не только EBV-инфицированных В-клеток, но и неинфицированных В-клеток, которые обычно придают защитный иммунитет против инфекционных агентов. Эффект ритуксимаба согласуется с существенной ролью ВЭБ в развитии РС, но не является доказательством, поскольку он может быть полезен путем исключения аутореактивных В-клеток, не инфицированных EBV. Более убедительным доказательством существенной роли ВЭБ было бы искоренение болезней путем повышения иммунитета к ВЭБ или противовирусных препаратов. У людей, которые уже были инфицированы EBV и впоследствии были развиты MS, повышение иммунитета к EBV могло быть достигнуто путем вакцинации gp350, введения гуманизированного или человеческого моноклонального антитела против gp350 или внутривенного вливания аутологичного EBV-специфического цитотоксического CD8 + T клеток после экспансии in vitro, которая контролирует индуцированное EBV посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (Savoldo and others 2006). Что касается противовирусных препаратов, лечение ацикловиром, которое ингибирует ДНК-полимеразу герпесвируса, 2,4 г в день в течение двух лет снижало клиническую частоту рецидивов на 34% у пациентов с рецидивирующей ремиссией МС (P = 0,8, Lycke и др., 1996). В последующем исследовании лечение валацикловиром, пролекарством ацикловира, повышающим биодоступность ацикловира, 3 г в день в течение 24 недель уменьшало количество новых активных поражений головного мозга МРТ в подгруппе пациентов с рецидивирующей ремиссионной МС, у которых были высокие уровни МРТ- (Bech and others 2002). Ограниченная эффективность ацикловира и валацикловира при лечении РС может быть объяснена тем, что эти препараты действуют на ВЭБ только тогда, когда он использует свою собственную ДНК-полимеразу для репликации ее ДНК. Это будет применяться только к литически инфицированным клеткам, но не к латентно инфицированным клеткам, которые реплицируют ДНК EBV с использованием EBNA1 для взаимодействия ДНК-полимеразы клеток-хозяев. Таким образом, эти препараты будут ингибировать EBV только в некоторых из EBV-инфицированных В-клеток в мозге МС, где некоторые клетки экспрессируют BFRF1 (что указывает на литическую инфекцию), но другие экспрессируют EBNA2 и / или LMP1 (что указывает на латентность, Serafini и др., 2007) , Одна из стратегий преодоления этого была бы прежде всего в том, чтобы управлять ритуксимабом для устранения как можно большего количества ВБ-инфицированных В-клеток и следовать этому с помощью долгосрочной антивирусной лекарственной терапии. Альтернативный подход заключается в том, чтобы нацелить LMP1 (Mei и другие 2006), LMP2A или EBNA1 (Li и другие 2010) на ингибирование EBV в латентно инфицированных клетках. Если EBV-инфекция В-клеток в ЦНС лежит в основе развития РС, эффективные противовирусные препараты могут вылечить МС.

Независимо от того, являются ли EBV-инфицированные В-клетки в ЦНС аутореактивными, можно было бы решить, связывают ли они биотинилированные антигены ЦНС таким же образом, что внутриклеточные зародышевые B-клетки специфически связывают антигены щитовидной железы при аутоиммунной болезни щитовидной железы (Armengol and others 2001).

Является ли дефицит CD8 + Т-клеток основой развития МС после ВЭБ-инфекции может быть устранен следующими экспериментами: (1) проспективные исследования, чтобы определить, предшествует ли дефицит Т-клеток CD8 + развитию MS; (2) определение, являются ли генетические варианты, связанные с уменьшенным числом CD8 + Т-клеток, такими как аллель А rs2524054 в HLA-B (Ferreira и др., 2010), предрасполагают к МС; и (3) изучение вопроса о том, можно ли MS успешно лечить путем внутривенной инфузии аутологичных EBV-специфических цитотоксических CD8 + Т-клеток после экспрессии in vitro.

Независимо от недостатка витамина D в развитии MS путем истощения CD8 + T-клеток можно было проверить, определяя, влияет ли лечение дефицита витамина D на пациентов с РС или диетическое добавление или воздействие солнечного света, реакция CD8 + Т-клеток на EBV, снижает нагрузку на EBV, и производит клиническое улучшение.

Автор благодарит г-на Стюарта Рида за помощь в подготовке иллюстраций.

Автор (ы) не заявил о потенциальных конфликтах интересов в отношении авторства и / или публикации этой статьи.

Автор (ы) раскрыл получение следующей финансовой поддержки для исследования и / или авторства этой статьи: мои исследования в этой области были поддержаны Исследованием рассеянного склероза в Австралии.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector