Схема патогенеза рассеянный склероз

Патогенез

Патогенез (механизм развития заболевания) рассеянного склероза (РС) во многом остается нераскрытым. Очевидно, патогенез намного сложнее, чем представлялось ранее. Традиционное воззрение на РС как на хроническое воспалительное заболевание ЦНС, характеризующееся образованием ограниченных очагов демиелинизации с сохранностью аксонов и формированием реактивного астроцитарного рубца (иначе говоря, фокальный воспалительный процесс белового вещества, патогенез которого сводится к воспалению, демиелинизации и ремиелинизации) — сильное упрощение.

После широкого внедрения высокопольного магнитно-резонансной томографии (МРТ), магнитно-резонансной спектроскопии, МРТ с переносом магнетизации и других методов, а также накопление результатов патоморфологических исследований выяснилось, что:

    1. фокальное поражение белого вещества — только часть спектра патологии РС, выраженные нарушения присутствуют и в нормально выглядящем белом веществе, и в сером веществе, и они сопровождаются прогрессирующим снижением объёма мозга;
    1. патологические изменения затрагивают не только миелин, но и аксоны, и нейроны;
  1. прогрессирующее поражение головного мозга может протекать и при слабой выраженности воспаления [Kutzelnigg A., Lassmann H., 2014].

Механизм повреждения нервной ткани при РС включает два основных процесса: иммуновоспалительную демиелинизацию с олигодендропатией и нейродегенерацию. Упрощая ситуацию, в патогенезе РС условно можно выделить 5 стадий патологического механизма [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010] (см. рисунок).

Рисунок. Формализованная схема патогенеза рассеянного склероза [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010]. Объяснения этапов патогенеза читайте в тексте.

I этап — активация аутореактивных лимфоцитов Т-хелперов I типа (Th I). Установлено, что аутореактивные Тh полностью не удаляются в тимусе и в небольшом количестве циркулируют в крови. Предполагают, что вследствие генетических факторов у больных РС аутореактивные Тh обладают функциональными особенностями, в частности, повышенной способностью к активации. В индуцировании аутоиммунного процесса при РС основное значение придают феноменам молекулярной мимикрии и расширению эпитопов, способствующие сенсибилизации Th к собственным антигенам. Дальнейшее развитие аутоиммунного процесса во многом определяется путём дифференцировки Th. При РС преобладает иммунный ответ, индуцируемый Тh I. Также установлена роль Th 17 в индуцировании процессов апоптоза олигодендроцитов и Treg-лимфоцитов в нарушении способности подавлять аутоиммунный процесс.

II этап — миграция аутореактивных Тh в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Активированные Тh на поверхности клеточной мембраны экспрессируют очень поздний антиген-4 (VLA-4) и антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов (LFA-1), в качестве лигандов которых выступают экспрессируемые под действием провоспалительных медиаторов на эндотелии сосудов молекулы сосудистой адгезии (МСА-1, VCAM-1) и межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). Межрецепторное взаимодействие способствует фиксации Тh на эндотелии и проникновению через ГЭБ. Впрочем, Тh способны проникать и транцеллюлярно вне воспалительного процесса, таким образом, в настоящее время принята концепция, что имунно-привилегированный статус ЦНС обеспечивается активным взаимодействием нейронов и макроглии с иммунной системой, то есть совокупностью механизмов, посредством которых регулируется активность Тh.

III этап — развитие аутоиммунного воспаления. Проникнув в пределы ЦНС Тh при встрече в аутоантигеном реактивируются, начинают пролиферировать и секретировать комплекс первичных провоспалительных цитокинов: интерлекин 1 бета, интерлекин 2, фактор некроза опухоли альфа, интерферон гамма, которые запускают каскад секреции вторичных медиаторов воспаления. Вследствие этого процесса повышается экспрессия эндотелиальных рецепторов адгезии, повышается проницаемость ГЭБ, происходит миграция в ЦНС макрофагов, цитотоксических лимфоцитов и B-лимфоцитов. Также активируется микроглия (играют роль клеток, презентирующих аутореактивным Тh компоненты миелиновой оболочки), активно участвующие в поддержании воспалительного процесса, что служит критическим моментом в хронизации воспалительного процесса.

IV этап — воспалительный демиелинизирующий процесс. Активированные В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, которые, проходя через стадии пролиферации и селекции, начинают секретировать олигоклональные иммуноглобулины класса G (Ig G), связывающиеся с целевыми антигенными мишенями миелиновой оболочки и олигодендроцитов, вызывая их повреждение, преимущественно за счёт активации комплемента с образованием мембрано-атакующего комплекса и индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Параллельно этому активированные мононуклеарные фагоциты секретируют метаболиты кислорода и NO, фагоцитируют разрушенный миелин. В части случаев демиелинизацию обусловливают цитотоксические Т-лимфоциты CD8+. Они вызывают не только лизис олигодендроцитов и демиелинизацию, но и гибель аксонов (процессы нейродегенерации).

По результатам исследований C.F. Lucchinetti и др. (2000) при РС было выделено 4 механизма демиелинизации: макрофаг-ассоциированная, антителоиндуцированная, дистальная олигодендропатия, первичная олигодендроцитарная дегенерация. При первых двух вариантах демиелинизации основной мишенью служит миелиновая оболочка, при последних двух происходит первичное повреждение олигодендроцитов (хотя, по последним данным, описанные паттерны могут существенно перекрываться и наблюдаются только в самых недавно возникших очагах, а с течением времени различия между ними могут полностью исчезать) [Kutzelnigg A., Lassmann H., 2014].

Во многом, локализация очагов демиелинизации в ЦНС и вариант поражения олигодендроцитов и миелина определяется доминирующей направленностью воспалительного процесса против антигенных мишеней (белковые, липидные молекулы), что в свою очередь находится в зависимости от антигенной специфичности аутореактивных Т-лимфоцитов.

Для всех стадий РС характерно сочетание воспалительной демиелинизации и нейродегенеративного процесса — повреждения нервных клеток как непосредственно в области очагов, так и диффузно в ткани мозга. Доказано, что повреждение нервных волокон (преимущественно аксонов) начинается в первые 1–2 года после клинического дебюта РС. Процесс повреждения аксонов наблюдают как в острых и хронических очагах, так и в неизмененном белом и сером веществе. Эти данные позволили говорить об очаговом и диффузном поражениях нервного волокна. Условно выделяют два основных типа аксонального повреждения при РС: непосредственно связанное с воспалением и независимое от него. Под первым понимают массивное повреждение аксонов в зонах активной демиелинизации под воздействием различных факторов воспаления — макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов, антител.

Читайте также:  Рассеяный склероз как выличится

Повреждения аксонов становятся обратимыми по мере стихания воспаления в очаге. С другой стороны, этот процесс запускает последующую, вторичную дегенерацию аксонов, протекающую с развитием каскада событий, подобных программированной клеточной гибели, и уже не связанную с активностью воспаления, а определяемую отсутствием трофического влияния белков миелина на аксон, повышением уровня внутриаксонального кальция, нарушением процессов фосфорилирования белков цитоскелета и аксонального транспорта. В этих случаях прогрессирование заболевания протекает по типу нейродегенеративного процесса с прогрессированием стойкого неврологического дефицита.

Основным патоморфологическим проявлением РС является наличие очагов воспалительной демиелинизации. Очаги локализуются в различных отделах белого вещества головного и спинного мозга, наиболее часто их выявляют перивентрикулярно, в боковых и задних канатиках спинного мозга, стволе мозга, черве и белом веществе мозжечка, зрительных буграх, под эпендимой боковых желудочков. Размер бляшек колеблется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Количество бляшек нарастает по мере прогрессирования заболевания. Морфологическое строение бляшки зависит от давности ее образования. Выделяют свежие бляшки, характеризующиеся преобладанием очаговой и пучково-сегментарной демиелини-зации при относительной сохранности осевых. В более старых очагах наблюдаются дегенеративные изменения в осевом цилиндре, а также в нервных клетках. По мере старения бляшки изменения претерпевает и нейроглия; ее реактивная пролиферация приводит к формированию глиозного рубца.

Наряду с морфологическими изменениями в области бляшек гистологические и гистохимические изменения обнаруживаются в так называемой неизмененной ткани. По мере нарастания демиелинизации, дегенерации аксонов и нервных клеток прогрессирует атрофия головного и спинного мозга.

V этап — процесс ремиелинизации. Посредством противоспалительных механизмов активность воспалительного демиелинизирующего процесса с течением времени снижается, присоединяются процессы ремиелинизации, обеспечиваемые активацией, миграцией и дифференцировкой клеток-предшественников олигодендроцитов. Данное явление проходит в несколько последовательных стадий, требующих определенного набора ростковых факторов. Ремиелинизацию при РС несовершенная, повреждением чего служат морфологические и функциональные особенности вновь образованной миелиновой оболочки (меньшая толщина миелина, сниженная скорость проведения нервного импульса).

Источник

MedGlav.com

Медицинский справочник болезней

Рассеянный склероз. Этиология, патогенез, клиника, диагностика и лечение рассеянного склероза.

РАССЕЯННЫЙ (МНОЖЕСТВЕННЫЙ) СКЛЕРОЗ .

Рассеянный склероз — хрониче­ское прогрессирующее заболевание нервной системы, протекающее с обострениями и ремиссиями или неуклонно прогредиентно, с множе­ственными очагами поражения в центральной и периферической нервной системе. Чаще встречается в странах с холодным и умеренным климатом.

Этиология.

Большинство исследователей относят это заболевание к мультифакториальным, для возникновения которого необходимы: ви­рус, наследственное предрасположение в виде дефектности иммунных систем и определенного типа метаболизма, а также наличие опреде­ленных географических факторов.

Патогенез.

Патогенез сложен и недостаточно изучен. Основное значение в развитии заболевания придают иммуно­патологическим реакциям, однако наряду с ними имеют значение и другие факторы, особенно метаболические.

Патоморфологические изменения в нервной системе обусловлены поражением миелиновых оболочек нервной системы. Осевые цилин­дры, как правило, остаются сохранными и гибнут лишь в случаях далеко зашедшего процесса. На месте погибших волокон развивается глиофиброз. Образуются бляшки, располагающиеся в различных отделах нервной системы (главным образом в белом веществе). Преи­мущественная локализация бляшек: грудной отдел спинного мозга, белое вещество, прилежащее к желудочкам головного мозга, зритель­ные нервы.

Клинические симптомы.

Клинические проявления рассеянного склероза отли­чаются чрезвычайным полиморфизмом. Наиболее типичный возраст, когда начинает обнаруживаться болезнь,— от 20 до 40 лет. Однако заболевание может возникнуть и у детей, и у лиц старших возрастных групп.

Течение рассеянного склероза.

Имеют значение особенности течения заболе­вания.
При ремиттирующем течении, которое наблюдается у большин­ства больных, выделяют отдельные этапы: период появления новых симптомов (экзацербация), период их регресса (ремиссия).
Период стационарного состояния может наблюдаться как после экзацерба­ция, так и после ремиссии в течение различных отрезков времени.
У 15 % больных определяется неуклонно прогрессирующее течение.

Другой отличительной чертой, особенно на ранних этапах заболева­ния, является дробность появления отдельных симптомов. Первые признаки рассеянного склероза часто связывают с перенесенными заболеваниями, длительной физической нагрузкой, беременностью и родами.

В большинстве случаев начало заболевания характеризу­ется двигательными нарушениями, главным образом слабостью в но­гах, нередко парестезиями, иногда шаткостью походки.
Часто заболе­вание проявляется поражением черепных нервов, особенно зритель­ных (ретробульбарный неврит), нередко страдают отводящие, реже глазодвигательные нервы (диплопия). Особое внимание обращают на возможность неврита VII пары нервов в начале заболевания.
Рассе­янный склероз может начаться вестибулярными нарушениями (голо­вокружение, нистагм, рвота). Бульварные нервы поражаются редко.
Иногда в начале заболевания могут появиться тазовые нарушения. Следует отметить, что рассеянный склероз может начаться как по­явлением отдельных признаков, так и полисимптомно.

Читайте также:  Описание атеросклероза в творчестве писателей

В развернутой стадии заболевания в клинической картине чаще всего наблюдаются симптомы поражения пирамидных, мозжечковых, зрительных и чувствительных путей, отдельных черепных нервов и нарушения функции тазовых органов. Характерная особенность — нестойкость отдельных симптомов на протяжении коротких отрезков времени.

Двигательные нарушения занимают ведущее место среди проявлений заболевания. Парезы больше выражены в проксимальных отделах конечностей. Особенно часто наблюдается нижний спастиче­ский парапарез, реже — тетрапарез. В руках мышечный тонус чаще снижен.
В большинстве случаев отмечается повышение сухожильных и периостальных рефлексов, особенно на ногах. В связи с преоблада­нием мозжечковых нарушений, поражения корешков, передних рогов и задних столбов спинного мозга возможно снижение, а в редких случаях и выпадение сухожильных рефлексов. Одним из характерных симптомов является асимметрия, отсутствие или снижение поверхно­стных брюшных рефлексов; этот признак наблюдается иногда и в са­мых ранних стадиях процесса. Реже отмечается снижение и выпадение кремастерных рефлексов.
У большинства больных определяются рефлексы Бабинского и Россолимо; другие патологические знаки разгибательного и сгибательного типа регистрируются реже.

В развернутой стадии заболевания отмечаются кистевые патоло­гические рефлексы. Отдельные патологические рефлексы нередко выявляются и тогда, когда больные отмечают только преходящую утомляемость в ногах. Часто обнаруживается клонус стоп, реже — коленных чашек. Иногда имеются защитные рефлексы, очень редко — мышечные атрофии. Лишь у единичных больных возможен насиль­ственный смех и плач, хотя отдельные рефлексы орального автома­тизма выявляются примерно в 30 % наблюдений.

Типичным признаком болезни являются координаторные рас­стройства: интенционное дрожание, атактическая походка, симптом Ромберга. В некоторых случаях определяется атаксия в руках и ногах, дисдиадохокинез, изменяется почерк. Атаксия также может быть в туловище и голове. У отдельных больных отмечаются генерализо­ванные судорожные эпилептические припадки.

К редким признакам относятся и другие пароксизмальные состояния: невралгия тройнич­ного нерва, пароксизмальные приступы дизартрии и атаксии, тониче­ские пароксизмы, пароксизмальные парестезии. Иногда наблюдаются хореиформные гиперкинезы. Отмечаются также гиперкинезы, обус­ловленные поражением денторубральных связей, имеющие крупно­размашистый характер и резко усиливающиеся при целенаправлен­ном движении.

В развернутой стадии часто выявляется патология зрительных нервов: снижение зрения, нередко стойкое, сужение полей зрения на красный и зеленый свет, скотомы, изменение глазного дна в виде полной или частичной атрофии височных половин дисков зрительных нервов с одной или двух сторон, нередко наблюдается диплопия.

Пора­жение вестибулярных нервов проявляется головокружением, неустой­чивостью, чувством проваливания, нистагмом; лицевых — асиммет­рией лица; подъязычного — девиацией языка.

Обращает на себя внимание своеобразная реакция больных на тепло. Так, в отдельных наблюдениях во время приема горячей ванны и даже горячей пищи отмечается ухудшение состояния больных: углубляются парезы, пада­ет зрение, более выраженными становятся координаторные наруше­ния.

При рассеянном склерозе наблюдаются расстройства функции сфинктеров в виде задержек мочеиспускания и императивных позы­вов. Часты запоры. Половые расстройства в виде половой слабости .и нарушений менструации возможны на всех этапах патологического процесса. У многих больных, особенно при длительном течении заболе­вания, развиваются разной степени выраженности психические нару­шения: чаще всего эмоциональная лабильность, эйфория, некритиче­ское отношение к своему состоянию. Реже определяются тяжелые психические нарушения. Только в единичных наблюдениях развива­ются грубые трофические нарушения — пролежни.

Клинические формы заболевания.

В зависимости от преимущественной локализации патологическо­го процесса выделяют клинические формы заболевания:

  • церебраль­ную,
  • спинальную и
  • цереброспинальную.

В конечных стадиях болезни, как правило, у всех больных определяется цереброспинальная форма.
Наряду с типичным ремиттирующим и прогрессирующим течени­ем возможны атипичные его варианты. Описана острая форма, характеризующаяся чрезвычайно острым развитием и нередко леталь­ным исходом. Некоторые авторы сообщают о доброкачественном (стационарном) течении болезни, что относится к наблюдениям с мно­голетними ремиссиями. Ремиссии могут быть разной длительности — от нескольких месяцев до нескольких лет и даже десятилетий. Выра­женность симптомов заболевания при этом может значительно умень­шаться и даже полностью исчезать.

Первая ремиссия чаще бывает более длительной и полной, чем последующие. В дальнейшем продолжительность ремиссии укорачивается, неврологический дефицит нарастает. При начале болезни в молодом возрасте преобладает ремиттирующий характер течения патологического процесса. В более позднем возрасте чаще отмечается прогрессирующий характер забо­левания, причем в этих случаях преобладают двигательные наруше­ния в виде спастических тетра- и парапарезов.

Осложнения.

Среди осложнений чаще всего наблюдаются пневмонии, цистит с последующим пиелонефритом, реже пролежни.
Продолжительность течения колеблется в широких пределах. За исключением острых случаев, протекающих с бульварными явления­ми, смерть наступает от присоединившихся интеркуррентных заболе­ваний, отуросепсиса и сепсиса, связанного с обширными пролежнями.

Лабораторные исследования.

Среди лабораторных способов диагностики выделяют две группы методов:

  1. методы выявления субклинических очагов демиелинизации;
  2. методы, позволяющие судить о наличии заболевания и активности патологического процесса при нем.

Первая группа мето­дов разработана достаточно полно, включает в себя исследование зрительных, слуховых и соматосенсорных вызванных потенциалов, изучение мигательного рефлекса, электроокулографию, электроспи- нографию, а также компьютерную томографию.
Вторая группа мето­дов разработана в меньшей степени и поэтому имеет относительное значение в диагнозе.

Читайте также:  Полное излечение рассеянном склерозе

Нередкая находка при рассеянном склерозе — реакция Ланге левого типа (реже «паралитическая»); характерны также повышение уровня гамма-глобулинов в цереброспинальной жидкости, а также повышение в цереброспинальной жидкости и крови титра коревых антител. В последнее время в диагностике придается значение повышенной активности протеолитических ферментов миели­на.

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальный диагноз проводят с дегенера­тивными заболеваниями. Помимо тщательного анализа клинических проявлений, следует учитывать особенности течения, а также семей­ный анамнез. Важен дифференциальный диагноз с.опухолями. Воз­можность опухоли исключается на основании многоочаговости пора­жения спинного мозга, отсутствия четких нарушений чувствительно­сти проводникового характера, наличия ремиссий и отсутствия белково-клеточной диссоциации в цереброспинальной жидкости. В случае необходимости применяют контрастные и радионуклидные методы исследования.

Лечение рассеянного склероза.

Основная задача — уменьшение активности патоло­гического процесса в период обострения и в острой стадии заболева­ния.

  • С этой целью используют в больших дозах кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон) и АКТГ.
    Преднизолон назначают внутрь в интенсивных или подавляющих дозах в зависимости от активности и глубины патологического процесса. Интенсивная доза преднизолона — 0,75 мг/кг в сутки. Вся суточная доза дается в 1 или 2 приема в ранние утренние часы.
    Глюкокортикоиды назначаются либо ежед­невно, либо через день; продолжительность лечения 2—3 нед, затем количество принимаемого препарата постепенно уменьшают в течение 2 ‘/г—3 мес.
  • Одновременно назначают анаболические гормоны (неробол, ретаболил),
  • препараты калия и кальция,аскорбиновую кислоту,верошпирон.

Ретаболил вводят внутримышечно по 50 мг 1—2 раза в неделю, на курс 25—30 инъекций.
Нерабол назначают по 1—2 таб­летки 2 раза в день, суточная доза 10—20 мг; верошпирон — по 25 мг 2 раза в день, суточная доза 50 мг.

Подавляющие дозы преднизолона назначают по непрерывной (ежедневно) или прерывистой (через день) схеме в постепенно возрастающей или сразу подавляющей дозе в зависимости от остроты и тяжести процесса.
По непрерывной схеме максимальная суточная доза преднизолона до 1,5 мг/кг. По достиже­нии терапевтического эффекта дозу постепенно снижают под контро­лем общего состояния больного.
При прерывистой схеме преднизолон назначают через день. Суточную дозу делят на две равные части. Первую половину дают утром после завтрака, вторую — через час. В последние годы с хорошим эффектом используются очень высокие дозы метилпреднизолона (10—15 мг/кг в сутки) путем внутривенного введения 3—4 раза в сутки в течение 3—5 дней с последующим перехо­дом на прием таблетированного препарата через день (1 мг/кг). По достижении терапевтического эффекта дозу препарата постепенно уменьшают. Независимо от величины используемых доз преднизолона количество препарата снижают вплоть до полной отмены.

Лечение АКТГ проводят из расчета 1000 ЕД на курс, суточная доза для внутримышечного введения 40—60 ЕД.

  • При обострении заболевания возможно также применение этимизола по 100 мг 3 раза в день в течение l,5—2 мес. Больным с не­уклонно прогрессирующим течением болезни назначают левамизол по 150 мг в день в течение 3 дней каждой недели на протяжении 3—4 мес.
  • В связи с выявлением у больных рассеянным склерозом наруше­ния клеточного иммунитета в последние годы с лечебной целью стали использовать иммуномодуляторы:Т-активин (по 100 мкг подкожно ежедневно в течение 5 дней, в последующем длительно по 1—3 инъ­екции через каждые 10 дней) и тималин (по 10 мг внутримышечно 2 раза в сутки в течение 5 дней, в последующем длительно через каж­дые 10 дней по инъекции в течение 1—3 дней).
  • На всех этапах болезни широко используются: витамины группы В,десенсибилизиру­ющие средства,АТФ,трасилол,церебролизин.
  • Среди симптоматиче­ских средств важное место занимают препараты, снижающие мышечный тонус:баклофен, седуксен.
  • При наличии гиперкинезов показа­ны динезин и нарокин.
  • Физические методы лечения включают в основном дозированную гимнастику, избирательный массаж.
    Проти­вопоказаны бальнео- и грязелечение, а также солнечные инсоляции.
  • Больным может быть рекомендовано санаторно-курортное лечение общеукрепляющего типа, не связанное с резким изменением привыч­ных климатических условий.

Лечение должно быть интенсивным не только в период обострения заболевания, но и в состоянии ремиссии. В последнем случае его необходимо осуществлять 2 раза в год (весной и осенью), проводя курсы витаминотерапии и биостимуляторов. Это лечение совместно с комплексом мероприятий по предупреждению у больных инфекций, интоксикаций, переутомления и др. в опреде­ленной мере является профилактикой обострения.

Прогноз.

Прогноз в отношении жизни благоприятный, за исключением случаев с острыми бульварными нарушениями, дающими иногда летальный исход. Наблюдаются случаи с длительным благоприятным течением, когда больные могут довольно долго сохранять трудоспо­собность. Вместе с тем много больных инвалидизируются в течение первых 3—5 лет после начала болезни. В связи с этим при их трудоу­стройстве важно правильное и своевременное установление группы инвалидности, что может способствовать более длительной трудоспо­собности больных.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector